일반 요구 사항
EU GMP 가이드의 부록 1은 무균 의약품 제조에 대한 지침과 최소 요구 사항을 제공한다. 여기 포함된 일부 요구 사항은 오염 관리 및 감소가 중요한 비무균 의약품 제조와도 관련이 있다.
무균 제품의 제조는 다양한 제품 유형, 1차 포장 재료 및 기술을 포함한다. 부록 1에 포함된 일반 지침은 시설, 장비, 시스템 및 공정의 설계 및 제어에서 최종 제품이 미생물, 입자 및 endotoxin/pyrogen에 오염되지 않도록 해야 한다.
사용되는 멸균 공정은 제품 또는 장비에 적합하고 효과적이어야 한다. 공정의 반복성과 신뢰성은 과학적 데이터를 사용하여 검증되며, 중요 매개변수는 제어, 모니터링 및 기록되어야 한다.
지정된 멸균 조건은 적재물의 모든 부분 또는 시스템, 장비 및 구성 요소의 전체 표면에서 일관되게 달성되어야 한다.
이는 밸리데이션 중 물리적 측정과 Bio Indicator(BI)의 적절한 사용을 통해 검증된다. 2차 오염을 방지하기 위해 적절한 예방 조치를 취해야 한다. BI의 개체수, 순도 및 동일성(확인)은 사용 전에 확인되어야 한다. 추가적인 파라미터(예: D-값, z-값)는 자격을 갖춘 BI 공급업체의 배치 인증서에서 사용할 수 있다. 양성 대조군은 각 멸균 주기에 대해 테스트해야 한다.
제품 구성, 보관 조건 및 반제품 보관시간(HT)과 같은 관련 조건은 검증 연구에서 고려되어야 한다.
멸균 및 멸균 관련 장비 유지 시간은 장비, 부품 및 용기에 대해 검증되어야 한다.
세척과 멸균 사이의 시간
멸균과 사용 사이의 시간
제품 준비 시작과 멸균(여과 멸균) 사이의 시간
멸균 중 정의된 일상적인 작동 파라미터(예: 물리적 파라미터, 적재 패턴)를 준수하고 각 멸균 과정에 대해 기록해야 한다. 이러한 검증된 파라미터의 일탈 또는 실패한 멸균 주기는 조사되어야 한다.
멸균 과정의 유효성은 정기적으로 검증되어야 한다. 다양한 적재 패턴(예: 최소, 최대, 최악의 적재 패턴) 또는 최악의 조건(예: 시간, 온도)을 밸리데이션 전략에서 고려하고, 정기적인 재검증을 거쳐야 한다. "최악의 경우" 적재 패턴은 열 멸균 공정에 대해 적어도 일년에 한 번 재검증해야 한다. 정의된 검증 조건은 오염 관리 전략(CCS)에서 이에 맞게 정당화되어야 한다.
멸균 단위는 명확하게 표시되어야 하며, 제품명, 배치 번호, 날짜, 멸균 상태 등을 구분할 수 있어야 한다. 광학 표시기는 멸균 과정이 완료되었음을 나타낼 뿐이며, 이는 의약품의 필요한 무균성 보증이 달성되었음을 나타내지 않는다는 점을 유의해야 한다.
재오염을 방지하기 위해 멸균할 품목은 적절한 방식(예: 멸균 포장/용기/이송 용기, 과압)으로 보호되어야 한다. 포장은 선택한 멸균 방법과 호환되고, 입자, 미생물, endotoxins/pyrogens 또는 화학 물질에 의한 오염 위험을 최소화하도록 설계되어야 한다. 밸리데이션은 보호 무균 장벽 시스템의 완전성, 멸균 전 최대 장비 유지 시간 및 멸균 단위의 최대 유효 기간을 고려해야 한다.
EU GMP 가이드의 현재 부록 1은 중대한 개입과 오염 위험을 줄이기 위해 멸균 과정의 자동화를 언급하고 있다. 예를 들어, SIP(Sterilisation in Place) 또는 건열 멸균 터널을 사용하는 방법이 포함된다.
정의
정의에 따르면, 절대적인 무균성은 멸균 중 달성될 수 없다. 수학적 법칙에 따라 세균이 제거되기에 무균성은 정해진 확률로만 보장된다. 멸균 후 생존 가능한 미생물의 존재 확률은 SAL 값(Sterility assurance level)으로 지정된다.
아래는 관련 규정 및 표준에서 가장 중요한 용어들에 대한 정의이다.
무균 제품이란?
무균 제품은 생존 가능한 미생물이 없는 제품을 의미한다.
"이 지침의 목적상, 멸균 제품은 무균 조건에 노출되어 궁극적으로 멸균 활성 물질 또는 멸균 완제품을 구성하는 하나 이상의 멸균 요소를 의미한다. 이러한 요소에는 완제품 의약품의 용기, 마개 및 구성 요소가 포함될 수 있으며, 터미널 멸균 과정에 의해 멸균된 제품일 수도 있다.
무균성이란?
무균성이란 "생존 가능한 미생물이 없는 상태" 또는 "살아있는 유기체의 부재"로 설명된다.
멸균 보증 수준(SAL)이란?
SAL은 멸균 후 제품에서 비멸균 유닛이 발생할 확률이다.
멸균이란?
제품을 생존 가능한 유기체가 없는 상태로 만드는 밸리데이션된 프로세스를 의미한다.
참고: 멸균 과정에서 미생물학적 사멸 및 감소 특성은 지수 함수로 설명된다. 따라서 멸균 과정에서 살아남는 미생물의 수는 확률로 표현할 수 있다. 확률은 매우 낮은 숫자로 줄어들 수 있지만, 0으로 줄일 수는 없다.
사후 멸균이란?
"멸균 보증 수준(SAL)인 10^(-6) 을 달성하기 위해 최종 용기에 담긴 제품에 치명적인 살균제 또는 조건을 적용하거나 더 나은 수준을 달성하는 과정을 의미한다. 이는 멸균된 단위에 생존 가능한 미생물이 하나라도 존재할 이론적 확률이 1x10^(-6) 이하인 경우(100만분의 1)이다.
멸균 공정이란?
멸균 공정은 멸균에 대한 특정 요구 사항을 충족하기 위한 일련의 조치 또는 작업 단계를 의미한다. 이 일련의 조치 또는 작업 단계에는 준비(필요한 경우), 지정된 조건에서의 살균제 처리 및 필요한 모든 후속 조치가 포함된다.
