EudraLex Annex 1의 새로운 개정은 무균 완제의약품(DP) 제조에 대한 지침을 제공하는 것을 목표로 한다.
그러나 일부 원칙과 지침은 낮은 미생물부하 생물학적 제제(API/원료의약품(DS)) 제조를 지원하는 데 사용될 수 있음을 시사한다.
멸균 제품 제조와 마찬가지로 낮은 미생물부하 생물학적 제제 제조는 생존 가능성(viable) 및 비생존성(non-viable) 오염 물질의 위험을 완화하기 위한 특별한 요구 사항이 필요하다.
Annex 1에는 멸균 등급 필터의 설계, 설치, 작동 및 테스트에 대한 포괄적인 기준 목록이 포함되어 있다. 이 목록에는 필터 시스템이 사용 전후 필터 완전성 테스트(FIT) 수행을 필수적으로 요구하고 있다.
Annex 1에 설명된 FIT 원칙이 DS 제조에 어떻게 적용될 수 있을까?
DS 제조 시설에 초점을 맞춘 독자의 경우, Annex 1의 모호한 표현은 여러 의문을 초래할 수 있다.
특히, 정기적인 완전성 시험을 거치지 않는 필터에 대한 FIT 및 규정 준수와 관련하여 현재 절차 및 정책이 어떤 입장인지에 대해 의문을 제기할 수 있다.
Annex 1의 새 버전은 DP 시설에 대한 FIT 요구 사항에 대해 비교적 명시적이지만, DS 제조의 FIT 요구 사항에 대한 보건 당국이나 산업 협회의 명확한 지침은 존재하지 않는다.
이 기사는 업계 전반의 FIT에 대한 일관된 적용 방안을 마련하고, 모범 사례를 파악하는 데 도움을 주는 것을 목표로 한다.
사용 가능한 지침의 합의는 적용 환경에 따른 리스크 기반 접근 방식을 사용할 것을 제안한다.
따라서 제품, 공정, 환자 및 사업에 대한 위험을 완화하도록 설계된 체계적인 위험 평가 도구를 사용하여, 일반적인 DS 제조 시설에서 사용되는 여러 범주의 무균 및 미생물부하 감소 필터 공정을 평가했다.
그 목적은 강력한 위험 완화 관리가 권장되는 경우와 FIT가 실질적으로 가치가 없어 권장되지 않는 경우를 설명하는 것이었다. 또한 일반적인 DS 제조 계획에서 사용할 때 어떤 멸균 등급 필터가 완전성 시험을 거쳐야 하는지 결정하기 위한 결정 트리 모델도 포함되어 있다.
FIT 및 Annex 1 요구 사항 개요
이 분석에 대한 견고한 기반을 마련하기 위해 FIT에 대한 주요 정의와 규제 요건을 확립해야 한다.
정의부터 시작하여 Annex 1 용어집은 FIT가 "… [필터] (제품, 가스 또는 HVAC 필터)가 유지능력을 보유하고 취급, 설치 및 공정 중에 손상되지 않았는지 확인하는 테스트"라고 명시한다.
간단히 말해서, 필터가 의도한 대로 작동하는지 증명하는 테스트이다.
FIT는 사용 전후에 수행할 수 있으며, 설치된 상태에서(in-place) 또는 분리하여(out-of-place, 원격으로) 수행할 수 있다. Annex 1의 지침은 다음과 같다.
“8.82 필터 시스템은 다음과 같이 설계되어야 한다. … 최종 멸균 등급 필터의 설치된 상태(in-place)에서 완전성 시험을 허용한다. 필요에 따라 여과 전후에 폐쇄형 시스템(closed system)으로 하는 것이 좋다. FIT는 제품 품질에 부정적인 영향을 미치지 않도록 선택해야 한다.”
이 조항은 중요하며 본 기사의 저자들도 이에 동의하고 있다.
DP 제조의 경우 FIT는 전체 오염 관리 전략과 무균 충전 작업 밸리데이션에 필수적인 부분이다.
환자에게 도달할 수 있는 모든 개별 용량을 테스트하는 것은 물리적으로 불가능하기 때문이다.
따라서 무균 제조에서 필수적인 FIT는 반드시 수행되어야 한다.
DS에 대한 Annex 1 지침의 적용
Annex 1의 새로운 적용 범위 발췌문을 살펴보면, DP 제조에 필요한 원칙은 원료의약품(API)에도 적용될 수 있다.
"Annex 1의 목적은 멸균 제품 제조에 대한 지침을 제공하는 것이다. 그러나 CCS와 같은 일부 원칙과 지침은 무균 상태를 요구하지 않는 제품(예: 낮은 미생물부하 생물학적 중간체)의 제조를 지원하는 데에도 사용할 수 있다."
이로 인해 일부 DS 제조업체는 Annex 1에 설명된 FIT 요구 사항을 낮은 미생물부하 DS 공정에도 적용할 수 있다고 생각할 수 있지만, 어느 정도까지 적용해야 할 지 의문이 든다.
보수적인 위험 접근법을 적용한다면, 사용 전, 멸균 후 완전성 테스트와 사용 후 모든 멸균 필터의 100% 시험을 하는 것이라고 생각할 수 있다. 그러나 지속적인 개선 원칙과 품질 위험 관리에 대한 ICH Q10 지침을 고려하면 이러한 접근 방식은 반드시 필요하거나 가치가 있는 것이 아닐 수 있다.
타당한 결론에 도달하기 위해 리스크 기반 접근법 사용하여 DS 제조에 대한 FIT의 가치를 결정했다.
FMEA가 사용되었지만, 최종 사용자가 적합하다고 판단하는 다른 위험평가 플랫폼을 사용하는 것이 적절할 수도 있다.
분석 범위
이번 평가는 낮은 미생물부하 바이오 의약품 시설에 적용될 때 Annex 1의 갭을 평가하는 것을 목표로 했다.
따라서 DS 제조 공정만 범위에 포함되었다. 공정 필터만 평가되었고, 제조지원설비 가스 분배 필터는 범위에서 제외되었다. 또한 평가는 멸균 등급 필터에 초점을 맞추었기에 다른 특수 필터(예: viral retentive filters, ultrafiltration/diafiltration membranes, depth filters)도 범위에서 제외되었다.
분석 범위는 전형적인 단일클론 항체 제조 시설의 공정 흐름 및 장비 계획을 바탕으로 설정되었다.
바이오 공정에서 모든 멸균 등급 필터 범주를 나타내는 공정 계획이 작성되어, 모든 필터가 고려되고, 필터 등급을 구역, 작업 및 유형별로 그룹화하여 고유한 필터 목록을 생성할 수 있도록 했다.
분석에 사용된 일부 가정 및 기준
FIT 위험 평가 실행
FMEA 유형 위험 평가의 경우, 결함 모드는 결함 유형과 결함이 발생할 수 있는 방식(예: 필터가 SIP로 인한 손상으로 인해 비적합해짐)을 설명하고, 영향은 결함의 결과(예: 여과된 재료가 멸균 필터 요구사항을 충족하지 못할 수 있음)이다.
결함 모드의 위험과 그 효과는 심각도(Severity), 발생도(Occurrence), 검출도(Detectability)에 따라 정량화된다.
일관된 결과와 체계적인 분석을 보장하기 위해 각 요소에 대한 사전 설정된 채점 기준을 정의하여 위험 평가 전체에 걸쳐 사용했으며 이는 표 1에 요약되어 있다.
표 1: FMEA 위험 평가에 사용된 채점 기준
주요 내용: BDS – 대량 약물 물질, CAPA – 시정 및 예방 조치
FMEA 위험 평가를 실행하기 위해 데이터베이스 도구를 사용할 수 있다.
저자는 멸균 등급 필터의 결함 가능성과 단계, 전체 공정 및 환자에게 미치는 잠재적 영향을 평가했다.
FIT 유무에 따른 결함 감지 능력도 평가했다. 그런 다음 데이터베이스 도구는 데이터를 수집하고 표 1의 사전 설정된 채점 기준을 사용하여 각 잠재적 결함 모드에 대한 위험 지수(RI)와 위험 우선순위(RPN)를 도출했다.
위험 지수(RI) = 심각도 x 발생도
위험 우선순위 번호(RPN) = 위험 지수 x 검출도
FMEA는 FIT가 공정 위험을 완화하는 데 가치를 제공할 수 있는지를 결정하는 데 도움을 주었다.
아래 그림 1과 2의 그리드를 사용하여 RI와 RPN은 낮음(Low), 보통(Medium) 또는 높음(High)으로 분류했다.
그림 1: 위험 지수 그리드
그림 2: 위험 우선 순위 그리드
표 2는 멸균 등급 필터가 사용되는 두 가지 시나리오에 대한 평가를 보여준다.
시나리오 1: 완충액 조제 용기의 벤트 필터(Vent Filter)
시나리오 2: 크로마토그래피 용출액(Eluate)에 사용되는 바이오버든 감소 필터(용출액을 수집하여 후속 공정 전에 보관하는 경우를 가정함. 이것이 연속 공정인 경우, 가능성과 심각도가 모두 낮을 수 있음). 각 결함 모드는 여러 영향을 미칠 수 있으며, 이는 잠재적 결과를 구분하기 위해 별도의 행에 표시된다.
표 2: 위험 평가 표의 발췌문.
키: D – 탐지성, L – 가능성, S – 심각도.
FIT 위험 평가 결정 트리
FIT 위험 평가는 약 100개의 고유한 상황을 포함하여 모든 필터에 대해 수행되었다.
평가 완료 후, 점수와 FIT 권장 사항이 짧은 질문 목록에 따라 결정됐다.
이를 통해 모든 단위 공정을 넘어 광범위한 범위에서 일관된 논리를 적용할 수 있다.
이러한 분석 결과를 바탕으로, 결정 트리 모델을 사용한 단순화된 리스크 기반 접근 방식이 도입되었다.
새롭게 설계된 FIT 결정 트리는 전반적인 위험 평가 프로세스를 단순화하고, 주요 결론을 직관적으로 전달할 수 있어 이해 및 적용이 용이한, 매우 효율적인 도구이다.
결정 트리 설계를 위한 핵심 질문
그 결과로 나온 결정 트리(그림 3)는 필터 완전성 테스트가 권장되는지 여부를 판단하는 간단하고 체계적인 방법으로, 이 연구에서 수행한 전반적인 FMEA와 일치한다.
그림 3: 필터 완전성 테스트의 가치를 결정하기 위한 리스크 기반 결정 트리.
주요 내용: BDS – 대량 약물 물질.
위험 평가와의 일치를 설명하기 위해, 다운스트림 중간체 바이오버든 감소 필터의 예가 결정 트리에서 재평가된다. FMEA 접근 방식은 표 2에 표시된 대로 FIT 권장 사항을 도출한다. 이를 따라가면 FIT 결정 트리는 동일한 권장 사항을 도출한다. 경로는 그림 4에 강조 표시되어 있다.
그림 4: FIT 결정 트리 내 강조된 경로
키: BDS – 대량 원료의약품
이 예시에서 보관 단계는 제품 품질에 영향을 줄 수 있는 미생물 증식의 기회를 제공한다.
중간체를 후속 공정으로 방출하기 전 FIT를 수행하면 해당 위험을 감지할 수 있다.
공정 완전성을 확인하는 능력은 엄격한 CCS와 일치한다. 흥미롭게도, 공정 중간체를 보관 없이 즉시 처리했다면 FIT는 거의 가치가 없고 권장되지 않을 것이다(법적 목적 제외).
리스크 기반 FIT 결정 트리는 모델로서 제공되며, 모든 응용 사례를 대표하지 않을 수 있다. DS 제조업체는 자신만의 구체적인 위험 요소를 고려하여 모델을 적절히 해석하고 적용해야 한다.
결론
FIT 적용을 위한 산업 관행은 다양한 접근 방식과 일치하지 않는다.
많은 DS 제조업체들은 CCS에서 위험 완화 수단으로서 제한적이거나 전혀 가치가 없는 FIT를 수행하고 있다.
Annex 1의 최근 개정은 사용 전후 테스트에 초점을 맞춘 FIT에 대한 지침과 기대 사항을 제공한다.
그러나 이 지침을 낮은 미생물부하 DS 제조(Annex 2)에 보편적으로 적용하는 것은 과도할 수 있다.
FIT를 수행할 시기와 장소를 결정하기 위해 리스크 기반 접근 방식을 따라야 한다. 이 기사를 기반으로, 결정 트리 모델을 적용하여 위험 평가를 간소화할 수 있다. 각 회사는 자체적인 핵심 질문 목록과 유사한 결정 트리를 개발하여 FIT 수행 필요성에 대한 일관되고 정확한 평가를 돕는 것이 바람직하다.
DS 제조업체는 각 FIT에서 제공한 실제 가치와 완화 효과를 고려함으로써 한정된 자원을 공정 실행, 제품 품질 및 안정성을 개선하는 데 가장 적합한 영역에 집중할 수 있다.
이 기사는 이 주제에 대한 최근 BioPhorum 간행물의 주요 요점 중 일부를 요약한다.
더 자세한 내용, 특히 완료된 FMEA 위험 평가의 예시를 포함한 내용을 읽고 싶다면, 전체 논문인 A risk-based approach to filter integrity testing requirements for biologics drug substance manufacturers를 참조하길 권장한다.
