원료의약품 재시험 기간 및 유효기간에 대한 규제 기관의 승인 여부는 안정성 시험을 통해 확보한 데이터에 따라 결정된다. 의약품의 안정성 데이터는 제품의 품질, 안전성 및 유효성과 상관관계가 있기에 매우 중요하다.
이번 기사는 의약품 안정성 시험에 대한 총 세 편의 시리즈 중 첫 번째로, 안정성의 개념과 의약품 안전성에서의 중요성, 안정성 시험 프로그램에서 흔히 발생하는 오류를 다룬다.
이어지는 두 번째 기사에서는 가혹시험에 대해 다루고, 세 번째 기사에서는 안정성 시험을 위한 브레케팅 및 매트릭스 설계에 대해 설명한다. 이 시리즈는 (International Council for Harmoniisation, ICH)의 현행 안정성 가이드라인을 기반으로 한다.
키워드 – deficiencies, 안정성, 테스트
소개
원료의약품과 완제의약품의 안정성은 품질, 안전성, 유효성과 연관되며 이는 의약품 규제에서 중요한 요소이다.
이번 기사에서 ICH Q1A(R2) 가이드라인에서 정의한 안정성 시험 프로토콜의 특정 규정들에 대해 논의하고, 이런 규정들이 어떻게 안정성 시험과 의약품의 안전성에 기여하는지 알아본다.
ICH Q1A(R2) 가이드라인에서 정의한 안정성이란, 의약품이 온도, 습도 및 빛과 같은 다양한 환경적 요인에 노출되었을 때 시간이 지나도 품질을 유지하는 방법을 측정하는 것이다. 이러한 환경적 요인은 운송 및 보관 과정에서 발생할 수 있으며, 안정성 시험을 통해 소비자가 제품을 사용하기 전 품질이 보장되는지 평가한다.
안정성 시험은 제품 개발 과정에서 일상적인 절차이다. 이는 원료의약품의 유효기간과 권장 보관 조건을 설정하고 원료의약품에 대한 재시험 기간을 정의한다.
안정성 시험 프로그램은 비용이 많이 들고, 시간이 많이 소요될 수 있다.
그러나 장기적으로 제조업체에 상당한 이점이 될 수 있는 데이터를 제공하고, 이는 지속적인 생산 공정 개선 전략을 지원하는데 활용된다. 이 데이터는 연장된 사용기한 및 유효기간을 뒷받침할 수 있는 수년간의 데이터를 제공함으로써 회사에 장기적으로 도움이 될 수 있다. 이는 원료의약품 또는 제품이 상당한 기간 동안 안정성을 유지함을 입증한다.
이 기사에서 사용된 원료의약품, 의약품, 유효기간, 재검사 기간등의 용어에 대한 설명은 기사의 마지막 부분에서 확인할 수 있다.
안정성의 중요성
안정성 시험의 목적은 완제의약품이 환자에게 안전한지 확인하고, 의약품이 시장에 유통되는 동안 허용 가능한 품질 수준을 유지할 것이라는 확신을 사용자에게 제공하는 것이다.
의약품 제조업체는 제품 안정성에 영향을 줄 수 있는 환경적 요인 또는 변수를 상쇄하기 위한 예방 조치를 취해야 한다.
원료의약품 안정성을 시험할 때 재시험 날짜를 설정하는 것이 중요하다.
이는 원료가 다음 번 추후 사용을 위해 적합성과 역가가 보증되어 있는지 확인하기 위해 재시험해야 할 시점을 명확히 하는 것이다. 원료의약품 배치가 특정 의약품의 제조에 사용될 예정인 경우, 재시험 결과는 정해진 기준 내에 유지되어야 한다. ICH Q1A(R2) 및 ICH Q1E 가이드라인은 원료의약품 재시험 날짜를 설정하는 방법에 대한 권장 사항을 제공한다.
의약품 안정성 시험의 주요 목표 중 하나는 제품 유효기간을 결정하는 것이다.
유효기간은 필수 규제 라벨 구성요소로, 제품의 외부 포장에 표시되어야 한다. 유효기간(용어집 참조)은 제품이 ICH Q1A(R2)에 명시된 권장 조건에 따라 보관되는 경우, 설정된 유효기간 내에 제품의 품질과 효능이 일관되게 유지되도록 보장한다. 유효기간은 안정성 시험 데이터를 기반으로 설정되며 보건당국의 규제 승인을 받는 데 필수적이다.
안정성 시험의 또 다른 중요한 측면은 원료의약품 또는 의약품에 적합한 포장 성분을 결정하는 것이다.
ICH Q1A(R2) 가이드라인은 상용 용기 마개 시스템(용어집 참조)에 포장된 제형에 대해 안정성 시험을 수행할 것을 권장하여 생성된 데이터가 실제 조건을 반영할 수 있도록 해야 한다.
일반적으로 이러한 안정성 연구를 위한 의약품 샘플은 최악의 경우를 나타내는 거꾸로 또는 옆으로 눕힌 상태가 아닌, 똑바로 세워져 유지된다.
이는 제품이 용기와 완전히 상호 작용할 수 있도록 하여 의약품과 마개 사이의 접촉으로 인해 마개 부품에서 화학 물질이 추출되는지, 제품 흡착이 발생하는지 여부를 확인하는 데 도움이 된다.
최소한, 적절하게 선택된 용기는 제품의 특성을 변화시킬 수 있는 물리적 손상, 생물학적 오염 및 열과 빛과 같은 외부 영향으로부터 의약품을 보호해야 한다.
또한, 용기 마개 시스템은 추출물 및 침출물의 존재 여부, 용기 폐쇄 완전성, 운송 및 유통 중 상태 검사를 포함하여 다양한 포장 안정성 시험을 받게 된다. 의약품 포장재의 품질 관리 시험은 선택한 포장 유형에 따라 달라진다.
마찬가지로, 원료의약품과 모든 포장 구성 요소 간의 잠재적인 비호환성을 식별해야 한다. 포장에 대한 원료의약품의 반응성에 따라 보관에 필요한 포장 유형이 결정된다. 반응성 파라미터가 확인되면 보관 중 포장재를 계속 사용할 수 있도록 일관성과 수용 가능성을 보장하기 위해 정기적으로 테스트해야 한다.
원료 의약품 안정성이 유효기간 동안 유지되지 않는 경우 유효성분의 역가 손실과 같은 다양한 부작용은 발생할 수 있다. 예를 들어, 아스피린은 정상적인 섭취 중에 인체에서 가수분해된다. 그러나 정제를 습하거나 습도가 높은 조건에서 보관하면 환자가 사용하기 전에 가수분해가 시작될 수 있으며 효능이 떨어지고, 결국 치료 효과가 떨어질 수 있다.
안정성 유형
의약품 안정성은 시판 전(개발)과 시판(상업)의 두 가지 범주로 나눌 수 있다.
전자는 진행 중인 임상시험을 지원하기 위한 데이터를 생성하는 것을 목표로 한다.
후자는 장기적인 안정성을 모니터링하기 위해 승인 후 배치의 안정성 보증을 보장한다.
두 경우 모두 재시험 기간과 유효기간을 설정하기 위해 원료의약품 및 의약품에 대해 안정성 표시 시험을 수행한다.
어떤 안정성 범주에서든, 안정성 표시 시험은 원료 의약품 및 의약품에 대해 재시험 기간과 유효기간을 설정한다. 원료의약품 또는 제품의 안정성은 크게 5가지 유형으로 분류할 수 있다.
최종 완제의약품은 다음과 같은 안정성 측면이 완전히 입증된 경우에만 사용하기에 안전한 것으로 간주된다.
화학적 안정성 – 활성 제약 성분이 효능과 완전성을 유지하는 지 분석
물리적 안정성 – 외관과 같은 특성을 참조
미생물학적 안정성 – 미생물 성장의 저항성을 분석
치료적 안정성 – 치료 효과가 유지되는지 보장
독성학적 안정성 – 환자에게 해를 끼칠 수 있는 독성 증가 여부 평가
원료의약품 또는 제품의 완전한 안정성 표시 프로파일을 결정하기 위해서는 고성능 액체 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 펩타이드 맵핑 등의 사용과 같은 관련 분석 방법을 사용해야 한다.
전역 안정성 영역
저장 관리할 때 다양한 지구 기후 조건을 고려해야 한다. ICH Q1A(R2)와 세계보건기구(WHO)의 안정성 가이드라인에 따라 전 세계에는 4개의 안정성 구역이 있다(표 1). 동일한 의약품이 판매되는 기후대에 따라 보관 조건이 다를 수 있다.
최초 제출 시 안정성 요건
ICH 가이드라인에 따라 최초 제출 시점에 필요한 안정성 데이터(예: 신약, 시판 허가, 생물학적 제제 허가 신청)의 양은 제품 및 용기 마개 시스템 유형, 의도된 라벨 보관 상태, 안정성 연구 유형 및 보관 조건에 따라 달라진다. 일반적인 전체 요구 사항은 다음과 같다.
원료의약품 및 의약품에 대한 안정성 시험
안정성 시험 프로그램을 시작하기 전 엄격한 안정성 프로토콜이 마련되어 있어야 한다. 프로토콜은 안정성 프로그램의 실행 계획을 수립하고, 프로그램의 설계와 기록할 정보를 자세히 기술해야 한다. 프로토콜에 포함된 정보의 범위에는 제품, 포장, 제조 공정, 보관 조건 및 테스트 일정에 대한 세부 정보와 같은 다양한 측면이 포함될 수 있다.
배치 선정
일반적으로 안정성 시험에서 원료의약품 및 의약품 안정성 시험에는 3개의 기본 배치가 사용된다.
원료의약품의 경우, 선택된 시험 배치는 최소 파일럿 규모여야 하며, 사용된 방법은 원료의약품 배치를 생산하는 동안 사용될 공정을 시뮬레이션해야 한다.
(파일럿 스케일은 타당성, 비용 및 기간을 평가하기 위해 수행되는 소규모 예비 연구를 말한다. 또한 본격적인 연구를 개발하기 전에 공정 설계 및 방법론의 개선 가능성을 평가하기 위해 수행된다.)
또한 안정성 시험에 사용되는 용기 마개 구성 요소는 보관 및 유통 시 사용되는 것과 동일해야 한다.
의약품 안정성 시험은 시판을 목적으로 하는 동일한 제형 및 포장의 배치를 사용하며, 시판용으로 설정된 동일한 기준 규격을 충족해야 한다. 안정성 시험에서 용기 마개 구성 요소가 원료 의약품 또는 완제의약품의 최종 포장 구성 요소와 동일하지 않은 경우, 차이점이 원료의약품 및 완제의약품의 안정성 프로파일에 영향을 미치지 않도록 서로 다른 용기 마개 구성 요소에 대한 동질성 시험을 수행해야 한다.
기준 규격 설정
원료의약품 및 의약품 안정성 시험에는 보관 중 시간이 지남에 따라 변화할 수 있는 속성과 품질, 안전성 및 효능에 영향을 미칠 수 있는 속성이 포함되어야 한다. 일반적으로 이 시험은 물리적, 화학적, 미생물학적, 치료적 및 독성학적 속성을 다루어야 하며 완전히 검증된 안정성 지표 분석 절차를 수행해야 한다.
시험 빈도
시험 빈도에 대한 요구 사항은 연구 유형 및 보관 조건에 따라 다르다.
제안된 원료의약품 재시험 기간이 최소 12개월 이상으로 설정된 경우, 첫 해는 3개월마다, 두 번째 해에는 6개월마다, 이후 설정된 재시험 기간까지는 매년 시험을 수행해야 한다. 유효기간이 최소 12개월 이상인 완제의약품에도 유사한 시험 빈도가 적용된다.
6개월간 진행되는 가속화된 보관 조건 시험에서는 시험 기간 동안 최소 3회(시험 시작 시 한 번, 3개월 및 6개월 시점에 한 번 수행)의 시험이 필요하다. 12개월간 진행되는 중간 보관 조건 시험에서는 최소 네 번의 시험이 필요하며, 시험 시작 시 한 번, 6개월, 9개월, 12개월 시점에 한 번 수행해야 한다(용어집 참조).
또한, 규제 계획 관점에서 안정성이 감소된 데이터베이스를 제출하여 기존에 승인된 완제의약품과 동일한 활성 성분을 포함하는 의약품의 신규 용량에 대한 승인 신청을 지원할 수도 있다. 이러한 경우, 일반적으로 진행 중인 시험에서 6개월의 가속 시험 데이터와 6개월의 장기 보존 시험 데이터가 제출되어야 한다.
보관 조건
원료의약품과 완제의약품 모두 열에 대한 안정성과 수분에 대한 민감성을 평가하는 보관 조건을 따라야 한다. 장기 보존 시험을 위해 최소 12개월의 기간 동안 제출 시점에 3개의 주요 등록 배치를 대상으로 수행해야 하며, 설정된 재시험 기간 및 유효기간까지 지속되어야 한다.
1차 등록 배치에 대해 12개월 미만의 장기 데이터를 제출할 수 있지만, 이는 사전에 규제 기관의 승인을 받아야 가능하다. 1차 등록 배치는 완제의약품의 등록 및 승인에 사용되고 제조되는 의약품 배치로 정의된다.
안정성 데이터 및 외삽 방법 평가
ICH Q1E는 안정성 데이터의 평가에 중점을 둔다. 안정성 데이터 평가는 의약품의 안정성과 역가를 보장하기 위해 의약품의 적절한 보관 조건을 결정하는 것이 중요하다. 안정성 평가는 유효기간 설정 기준을 마련하고, 환자와 의료 전문가에게 제품의 유효기간에 대한 정확한 정보를 제공하는 데 도움이 된다. 또한 이는 제약사가 제품 라벨링, 보관 및 유통에 의사 결정을 내리는 데 도움이 된다.
외삽법은 기존에 알려진 데이터를 바탕으로 알려지지 않은 사항을 예측하는 방법이다. 여기에는 기존 데이터 또는 패턴을 사용하여 데이터가 제한된 상황에서 향후 시스템이 어떻게 작동할지 추정하는 것이 포함된다. 이 방법은 관찰된 동작이 알려진 범위를 벗어난 상황에서도 유지된다는 가정을 기반으로 한다.
안정성 연구에서는 원료 및 시스템이 장기간에 걸쳐 어떻게 변화할지 파악해야 할 필요가 있다. 그러나 전체 예상 기간 동안 안정성 시험을 실행하는 것은 시간, 비용, 제약 조건으로 인해 항상 실현 가능한 것은 아니다. 여기에서 외삽 방법을 사용할 수 있다.
외삽은 유용한 도구이지만, 그 한계를 인식하는 것이 중요하다. 너무 먼 미래나 가용 데이터 범위를 벗어난 외삽은 불확실성과 부정확성이 발생할 수 있다. 환경 조건이나 알 수 없는 변수의 존재와 같은 요인은 외삽의 정확성에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 가능할 경우, 추가 데이터로 외삽을 검증하는 것이 중요하다.
예를 들어, 개발되어 안정성을 평가해야 하는 신약 제품을 고려해 보자.
제조업체는 유효기간을 추정해야 하지만, 사용할 수 있는 안정성 데이터는 6개월뿐이다.
회사는 가용 데이터를 분석하여 초기 6개월 동안 관찰된 약물의 분해율이 비교적 일정하게 유지될 것이라고 가정하여 장기간에 걸쳐 약물의 안정성을 추정할 수 있다.
안정성 테스트 실패
이상적인 환경에서 완전한 안정성 시험 결과는 지정된 허용 기준 내에 있다. 그러나 실제로는 안정성 배치가 기준을 충족하지 않는 경우가 있을 수 있다. 안정성 시험 프로그램 중에는 선택한 모든 배치에 대해 승인된 안정성 프로토콜을 따라야 한다.
연구 중 언제든지 시험 매개변수에 대해 배치가 OOS 결과를 보여주는 경우, 회사 정책에 따라 분석 오류를 배제하기 위해 해당 시험 매개변수를 재시험할 수 있다.
재시험에서도 시험이 실패하면 이 배치에 대한 안정성 연구는 다음 시점까지 계속 진행된다.
이 배치는 안정성 프로토콜 기간 동안 계속 모니터링되며, 안정성 추세를 확인하여 완제의약품 배치의 품질에 영향을 미칠 가능성을 결정한다.
OOS 결과가 발생한 시점 이후에도 나머지 시점 결과가 여전히 수용 가능하다면, OOS 결과가 안정성 연구에 미치는 영향이 없음을 충분히 입증되는 경우 해당 배치는 여전히 안정한 것으로 간주된다.
그러나 모든 시점 결과가 기준 내에 있지만 마지막 시점에서 실패하는 경우, 배치가 여전히 수용가능한 이유에 대한 근거를 제공해야 한다. 프로그램 내 다른 배치에서 동일한 문제를 보인다면, 즉 마지막 시점에서 실패한 경우, 유효기간 또는 재시험 날짜가 단축될 수 있다. 안정성 배치에 OOS 또는 예상치 못한 추세가 발생한 경우, 해당 배치가 안정적이고 OOS 또는 예기치 않은 추세가 원료의약품 또는 완제의약품의 품질에 영향을 미치지 않음을 입증하는 근거를 제공하는 것이 좋다.
일반적인 안정성 결함
기준을 충족하지 못하는 안정성 배치는 우려의 원인이 된다. 마찬가지로, 성공적인 안정성 연구 프로그램을 보장하기 위해 안정성 연구의 모든 요구 사항이 충족되어야 한다. 일반적으로 발생하는 안정성 문제 중 일부는 다음과 같다.
적절한 유효기간을 설정하기 위해 적절한 수의 의약품 배치를 테스트하는 것이 중요하다.
결론
점점 더 복잡한 의약품이 개발 및 제조됨에 따라, 규제 기관은 제품의 품질, 안전성 및 유효성이 적절히 유지될 수 있도록 규제를 조정할 것이다. 규제 기관의 관점에서 안정성 측면은 심사 과정에서 세부적으로 고려된다. 따라서 제조업체는 성공적이고 정당한 안정성 프로그램을 보장하기 위해 모든 안정성 요구 사항을 충족하는 것을 목표로 해야 한다.
약어
ICH, International Council for Harmonisation; OOS, out of specification; WHO, World Health Organization
용어집(Glossary)
가속 보관 조건
가속 보관 조건은 원료의약품 또는 완제의약품이 온도, 습도, pH와 같은 높은 스트레스 조건에서 보관되어 분해 속도나 물리적 변화를 예측하는 데이터를 제공하는 조건을 의미한다. (가속 보관 조건에서 온도는 40°C, 상대 습도는 75%이며, 적절한 장기 보관 조건의 경우, 온도는 25°C, 상대습도는 69%이다.) 가속 보관 조건에서는 초기 및 최종 시점을 포함하여 최소 3개의 시점(예: 6개월 연구의 경우 0개월, 3개월, 6개월)에서 시험을 수행하는 것이 좋다.
용기 마개 시스템
용기 마개 시스템은 제형을 포함하고 보호하는 1차 및 2차 포장 구성 요소로 구성된다. 1차 포장 용기 마개 시스템은 제형을 포함하고 보호하는 포장 구성 요소로 구성된다. 2차 포장은 1차 포장을 그룹화하고, 제형에 대한 추가 정보를 제공하며, 제형에 대한 식별 브랜딩을 담고 있는 외부 포장을 말한다.
원료의약품
특정 약리학적 활성을 가진 활성 성분으로, 아직 제형화되지 않은 상태이다. 원료 약품은 비활성 성분과 결합하여 제형을 생산할 수 있다.
제형
약물이 투여되는 물리적 형태(예: 정제, 캡슐, 로젠지, 분말, 연고, 용액, 점안액, 로션, 흡입기 투여 약물).
완제의약품
활성 약물 성분을 포함하는 완성된 제형(예: 정제 또는 용액)으로, 일반적으로 비활성 성분도 포함할 수 있다.
유효기간
의약품 유효기간은 안정성을 유지하는 날짜를 나타내며, 라벨에 명시된 보관 조건에 따라 보관될 때 역가, 품질 및 순도를 유지하는 날짜를 의미한다.
중간 보관 조건
중간 보관 조건은 일반적으로 30°C, 65% 상대 습도로 원료의약품 및 완제의약품의 화학적 분해 또는 물리적 변화 속도를 적당히 증가시키는 조건이다(적절한 장기 보관 조건은 25°C, 69% 상대 습도).
가속 보관 조건에 유의미한 변화가 있는 경우, 중간 보관 조건에서 시험을 수행하는 것이 권장된다. 시험 빈도는 최소 4개 시점에서 진행해야 하며, 초기 및 최종 시점(예: 0, 6, 9, 12개월)을 포함해야 한다.
파일럿 스케일
파일럿 스케일 연구는 타당성, 비용 및 기간을 평가하기 위해 수행되는 소규모 예비 연구이다. 또한 전체 규모의 연구 개발 전 공정 설계 및 방법론에 대한 개선 사항을 파악하기 위해 진행된다.
재시험 기간
재시험 기간은 원료의약품 또는 제품이 특정 품질 기준을 충족하는 동안 사용할 수 있는 기간이다. 이는 공식적인 안정성 연구에서 얻은 안정성 데이터를 기반으로 결정된다. 원료의약품 배치는 이 기간이 지난 후 재시험을 거쳐 여전히 기준을 충족하는지 확인해야 하며, 충족한다면 즉시 사용해야 한다.
재시험 날짜
재시험 날짜는 원료의약품이 여전히 사용에 적합한지 확인하기 위해 재검사를 받아야 하는 날짜를 의미한다. 이는 공식적인 안정성 연구에서 생성된 안정성 데이터를 기반으로 결정된다. 완제의약품에 대한 재시험 날짜는 품질 관리 시험과 관련이 있다. 제품이 여전히 필요한 기준을 충족하는지 확인하기 위해 제품을 다시 재시험해야 하는 시기를 나타낸다.
유효기간
의약품의 유효기간은 제품 라벨에 정의된 보관 조건에서 성상과 품질을 유지하는 기간이다.
시점
안정성 연구에서 원료의약품 또는 완제의약품에 대해 지정된 시험 날짜를 의미한다.
