실행 가능한 환경 모니터링(EM)은 클린룸이나 관리 환경에서 미생물을 검출하고, 계수하는 과정으로, 시설 내 미생물 관리 상태를 평가하는 지표가 된다.
cGMP 시설과 무균 조제 약국 모두에서 EM은 환경 조건이 생산된 치료제의 품질을 손상시키지 않도록 하는 데 필수적이다.
공기 중 및 표면에서 생균 입자(viable particulates)를 모니터링하면 오염 위험을 식별하는 데 도움이 되며, 미국약전(USP) <797> Pharmaceutical Compounding — Sterile Preparations, FDA cGMP 및 EU GMP Annex 1: 무균 의약품 제조 와 같은 오염 관리를 강화하고, 무균 환경 유지에 대한 규제 기관의 요구를 충족할 수 있다.
표면 샘플링이란?
표면 샘플링(surface sampling)은 ISO 등급 또는 관리 환경에서 표면의 미생물 부하를 모니터링하도록 설계된 EM 프로그램의 핵심 요소이다. 이 방법은 위험 기반 접근 방식을 적용하여 표면균 검사(contact plates & swabs)을 사용해 미생물 샘플을 채취하는 방식으로 수행된다. 표면 샘플링은 제약 제조업체와 무균 조제 시설 모두에 필수적이며 환경 오염 수준에 대한 중요 정보를 제공하고, 환경 조건을 유지하기 위한 사전 조치를 지원한다.
표면 샘플링이 중요한 이유
실행 가능한 표면 샘플링을 통해 생성된 데이터는 효과적인 EM 프로그램의 기초가 된다. 이러한 데이터는 다음과 같은 중요한 목적을 달성하는 데 필수적이다.
정확하고 반복 가능한 데이터가 없다면, 표면 샘플링은 단순히 규제 준수를 위한 절차에 불과하다. 데이터는 시설의 CCS 효과를 평가하는 데 중요한 정보 도구로 간주되어야 한다.
표면 샘플링의 한계
표면 샘플링은 매우 유용하지만 완벽하지 않다. USP General Chapter <1116> Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments 은 이러한 한계를 강조한다.
회수 효율성은 샘플 채취 방법, 샘플링 수행하는 작업자 기술, 사용된 샘플 채취 도구 및 환경 조건에 크게 좌우된다. 적절한 교육과 검증된 방법을 사용하여 이러한 한계를 이해하고 보완하는 것이 중요하다.
무균 환경에서의 적용
표면 샘플링은 다음과 같은 무균 환경에서 매우 중요하다.
엄격한 EM 프로그램 구현을 위한 주요 고려 사항
샘플링 빈도 및 위치
중요 구역(Critical zones)의 정기적인 모니터링과 비교적 덜 중요한 구역(less critical areas)의 정기적인 점검은 클린룸 환경에 대해 종합적인 프로파일을 구축할 수 있다.
Annex 1, USP <797> 및 기타 업계 문서는 ISO 5등급 환경 및 클린룸 구역과 같이 우선 순위를 정해야 할 구역에 대한 지침을 제공하여 샘플링 위치가 제품 및 제조 품질에 미치는 영향을 고려하여 신중하게 선택되도록 한다.
표준 운영 절차서(SOP)
SOP는 EM 샘플링, 배양 및 데이터 기록에 대한 자세한 지침을 제공해야 한다.
일관된 방법론 유지와 SOP 준수는 신뢰할 수 있는 EM 데이터 확보 및 규정 준수의 기초이다.
지속적인 교육 프로그램
EM을 수행하는 작업자에 대한 초기 및 지속적인 교육은 샘플링 기법, 무균 작업 행동 및 cGMP 제조 환경의 특정 요구 사항을 해결하는 데 필수적이다.
시설에서는 교육 기록을 문서화하고, 주기적으로 역량을 평가하고, 새로운 EM 방법이나 기술이 도입됨에 따라 추가 교육을 제공해야 한다.
품질 관리 및 문서화
EM 활동에 대한 관리와 체계적인 문서화는 내부 품질 보증(QA) 및 규제 감사(regulatory audits)에 필수적이다.
EM 결과, 일탈 및 시정 조치에 대한 자세한 기록은 규정 준수를 입증하고, 추세를 모니터링하며, 환경 문제에 대한 신속한 대응 체계를 구축하는 데 기여한다.
일관되고 재현 가능한 표면 샘플링 데이터의 중요성
제품 및 조제물의 안전성과 품질 강화
잘 실행된 EM 프로그램은 오염이 제품 품질에 영향을 미치기 전에 선제적으로 대응할 수 있도록 지원한다.
일관된 표면 샘플링은 기준 환경 조건을 확립하고, 미생물 분포 변화를 파악하는 데 중요한 역할을 한다.
잠재적인 제품 및 조제물 오염을 방지하고 환자 안전과 규정 준수를 보장하려면 미생물 변화를 신속하게 식별하는 것이 필수적이다.
규제 기준 준수
많은 규제 요건은 무균 조제 및 cGMP 시설에서 표면 샘플링을 의무화하고 있으며, 샘플링 빈도, 방법 및 위치에 대한 특정 요건을 설명한다.
EM에서 일관성과 반복성(Consistency & Repeatability)이 필요하며, 이를 통해 시설은 미생물 관리 및 데이터 완전성에 대한 규제 준수 의지를 입증할 수 있다.
근본 원인 분석 지원
일탈이나 환경적 변동의 경우, 반복 가능한 표면 샘플링 데이터는 시설에서 오염원을 파악하는 데 도움이 될 수 있다.
과거 데이터의 추세를 확립함으로써 팀은 오염 패턴을 식별하고 잠재적인 시정 조치를 평가하며 예방 조치를 구현할 수 있다.
일관된 EM 프로세스가 없으면 오염원을 식별 및 시정 조치를 구현하는 것이 어려워져 시설 규정 준수와 제품 및 조제물 품질에 위험 요소로 작용할 수 있다.
샘플 채취 작업자의 교육 및 자격 필요성
정확하고 신뢰할 수 있는 데이터 확보
시험의 특성상 표면 샘플링의 고유한 한계를 감안할 때, 시설은 정확하고 신뢰할 수 있는 데이터를 보장하기 위해 샘플링 프로세스에서 일관성을 유지해야 한다.
이러한 일관성은 오염을 유발하지 않고 샘플과 배지를 처리할 수 있는 자격을 갖춘 작업자를 확보하는 것으로 시작된다.
샘플을 채취하는 작업자 사이에서 채취 기술의 회수율 편차를 최소화하는 것도 마찬가지로 중요하다.
표면 샘플링에서 적절한 기술을 달성하려면 철저한 교육과 지속적인 평가를 통해 높은 기준을 유지하고 균일성을 보장해야 한다.
산업 표준 준수
산업 표준 및 지침에서는 자격을 갖춘 작업자의 필요성을 명시한다.
USP <797>은 "작업자가 정확하고 재현 가능한 데이터를 확보할 수 있도록 공기 및 표면 샘플링 절차에 대해 훈련되고 역량을 갖춰야 한다."고 명시한다.
Annex 1은 작업자 자격과 미생물 회수 효율성의 중요성을 강조한다. 조항 7.1은 작업자가 제조소의 모든 작업에서 "적절한 자격을 갖추고, 교육을 받고, 경험이 있어야" 한다고 명시한다.
여기에는 표면 샘플링도 포함된다.
효과적인 데이터 분석 지원
자격을 갖춘 작업자는 일관된 샘플링 수행 능력을 갖추고 있고, 샘플 처리 및 샘플링 기술로 인한 변동성을 최소화할 수 있다.
신뢰할 수 있는 샘플링은 대표 데이터 확보가 필수적이며, 이는 의미 있는 추세 분석과 EM 프로그램의 효과적인 운영을 지원한다.
훈련되지 않은 작업자가 부정확하거나 일관되지 않은 샘플링을 수행할 경우, 오염 가능성이 증가하고 결과의 신뢰성이 저하되어 EM 프로그램의 효과성과 규제 대응 능력이 약화될 수 있다.
데이터 기반 접근 방식
미생물 표면 샘플링 프로그램의 중요성과 훈련된 작업자 확보는 아무리 강조해도 지나치지 않다.
표면 샘플에서 미생물을 효과적으로 회수하는지, 표면 샘플을 채취할 자격이 있음을 입증하는 것은 어려울 수 있다.
관찰 기반 평가(observational assessment)에는 한계가 있으며, 작업자들 간의 일관성을 보장하지 못한다.
실제 표면 샘플링 변동성의 주요 원인을 파악하기 위해 포괄적인 연구가 수행되었다. 이는 표준화된 시험 표면을 사용하여 현장의 많은 작업자 대상으로 미생물 회수 효율성 및 무균 기술을 포함한 표면 샘플링 성능을 평가했다.
연구는 표준화된 시험 표면을 활용하여 진행되었다. 이 시험 표면에는 일정한 양의 생균이 균일하게 도포되었으며, 샘플링 면적은 일반적인 contact plate 크기와 유사하도록 설계되었다.
이후, 시험 표면을 미국 전역의 샘플링 담당자들에게 배송하여 총 300개 이상의 시험 제조소에서 1,100건 이상의 샘플링 작업을 수행했다(그림2 참조).
연구 결과, 미생물 회수 효율성에서 상당한 편차가 관찰되었다. 전체 샘플링 중 22%에서 미생물회수율이 20% 미만으로 나타났으며, 이는 샘플링 과정에서 미생물을 충분히 회수하지 못하는 경우가 많다는 점을 시사했다. 또한, 8.3%의 샘플링 이벤트에서는 샘플링 과정 중 접촉 배지가 의도치 않게 오염되는 문제가 발생했다.
작업자 수행 능력은 샘플 회수율에 상당한 영향을 받으며, 압력, 접촉 시간 및 롤링(rolling) 기술등 샘플링의 변동성이 일관되지 않은 결과의 핵심 요인으로 나타났다.
미생물 회수 효율성과 무균 작업 기술 모두를 평가함으로써, 신뢰할 수 있고 일관된 샘플링을 보장하기 위해 표준화된 교육 및 역량 평가의 필요성을 강조한다.
그림 1. 작업자별 contact plate 샘플링 회수율.
차트는 이 연구에 대한 '작업자 샘플링 이벤트(n = 1155)' 회수율을 백분율로 나타낸 것이다. 각 데이터 포인트는 3회의 미생물 코팅 시험 표면에 대한 평균이다.
빨간색 선은 20% 회수율을 기준으로 한 PASS/FAIL 임계값을 나타내며, 이는 기존 데이터와 contact plate 관련 문서를 기반으로 설정되었다.
결론
무균 조제 및 cGMP 규제 시설의 경우, 일관된 샘플링 기술과 자격을 갖춘 인력으로 구동되는 신뢰할 수 있는 EM 프로그램은 규정 준수, 제품 품질 및 환자 안전을 유지하는 데 필수적이다.
변화하는 규정과 함께 실제 표면 샘플링 연구의 데이터는 EM을 담당하는 작업자의 교육 및 역량이 중요하며 표면 샘플링이 정확하고 재현 가능하며 오염이 없는 환경을 유지하는 것이 효과적이어야 한다는 필요성을 강조한다.
연간 EM 교육 프로그램에 표면 샘플링 역량 평가를 구현하는 것은 EM 작업자들이 생성한 데이터의 품질을 보장하는 중요한 단계이다.
시설은 일관된 샘플링 기술과 자격을 갖춘 인력을 우선시함으로써 오염 위험을 사전에 해결하고, 규제 준수를 보장하며 궁극적으로 환자 안전을 보호할 수 있다.
