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제조용수 품질은 어떻게 모니터링할 수 있을까?

제조용수의 품질은 많은 수의 지정된 매개변수에 의해 규정된다. 이 품질은 용수 시스템 작동 중에 유지되도록 모니터링이 필요하다. 여기에는 정기적인 물리적 측정과 화학 및 미생물 시험이 포함된다. 유럽 약전에서는 특히 미생물 모니터링과 TOC 및 전도도 시험을 언급한다.

모니터링 프로그램에는 물리적 및 미생물학적 매개변수의 모니터링 외에도 측정된 값과 추세에 대한 정기적인 평가도 포함되어야 한다. 이는 적절한 교육을 받고 자격을 갖춘 작업원이 수행해야 한다.

물리화학적 모니터링의 범위

오작동이나 잘못된 측정을 방지하기 위해 센서 위치를 적절히 선정해야 한다. 또한 측정 포트에 물이 고이는 구간(dead leg)이 없도록 관리하여 미생물 오염이 발생하지 않도록 주의해야 한다.

용수 시스템의 물리화학적 모니터링 프로그램이 최소한으로 포함해야 하는 측정 지점의 범위는 다음과 같다.

·공정 후 온도

·공정 후 전도도

·루프 회수관(return line)에서의 온도

·루프 회수관(return line)에서의 전도도

·루프 회수관(return line)에서의 압력 및/또는 유속(최소 유속 보장)

·루프 회수관(return line)에서의 TOC 측정

저장 탱크의 충전 수준이나 오존 농도와 같은 다른 매개변수의 기록은 수처리 시설의 안전하고 경제적인 운영을 위해 중요하지만, 규제 관점에서 제약 공정에 반드시 요구되는 사항은 아니다. 그림 5.G-7은 실제로 효과가 입증되고 저자들이 권장하는 물리화학적 매개변수에 대한 테스트 빈도에 대한 개요를 제공한다.

현대 기술은 매개변수 데이터의 원활한 기록이 가능하다. 이 데이터를 디지털로 기록해야 하는 빈도는 위험 분석을 통해 미리 결정해야 한다. 목표는 데이터 추세 분석을 위해 수집된 데이터를 실용적인 방식으로 평가하고, 통계적으로 분석할 수 있도록 하는 것이다.

이러한 고려 사항은 데이터를 서버에 저장해야 할지, 아니면 전자 기록기에 저장해야 할지도 함께 고려해야 한다. 새로운 시스템의 경우, 서버에 데이터를 이중 저장하는 것이 모범 사례로 언급되었다. 전자 기록기는 적격성 평가에 소요되는 노력이 적은 반면, 추세 분석을 위한 데이터 추출 및 처리에는 많은 시간이 소요될 수 있다. 그러나 두 시스템 모두 EU GMP Guide의 21CFR Part 11 및 Annex 11 요구 사항을 충족해야 한다.

계측기 고장

원칙적으로 센서 및 측정 장치 오작동 또는 고장의 영향은 위험 분석을 통해 평가해야 한다. 이를 통해 이러한 상황에서 어떻게 대응할 것인지에 대한 조치를 미리 취할 수 있다. 이 위험 분석에는 또한 어떤 오작동 또는 고장이 일탈로 간주되어 일탈 관리에 따라 처리해야 하는지도 평가해야 한다.

이는 종종 중복된 측정 개념으로 이어진다. 예를 들어, 전도도 값과 TOC는 약전(monograph)에 따라 실시간으로 기록되며 이는 이론적으로 용수가 생산 목적으로 사용될 수 있도록 한다. 그러나 추가 샘플을 주기적으로 채취하여 실험실에서 오프라인으로 분석하고 승인 용도로 사용하는 경우가 많다. 이론적으로 루프의 인라인 데이터(inline data)는 승인을 받기에 충분하지만, 계측기가 고장나거나 교정 일탈이 발생하는 경우 어떻게 처리할지 사전에 명확히 해야 한다. 예를 들어, 전도도 측정(순방향 및 역방향) 또는 오류 발생 시 매일 오프라인 측정을 포함하는 이론적 백업 프로세스가 도움이 될 수 있다. 이 백업 프로세스는 인라인 계측기가 오작동하는 경우에만 적용된다. 이 기간 동안의 고장은 시스템 일지에 기록해야 한다.

위험 분석에 따른 측정 결과는 각 제품과 관련된 품질 측정(예: 전도도, TOC)에 관한 SOP에 기술되어야 한다.

이 용수 시스템 SOP는 최소한 다음 상황을 다루고, 필요한 절차를 설명해야 한다.

·시스템 고장: 시스템은 자동으로 안전 작동 모드로 전환되어야 한다.

·센서 또는 계측기 교체

·센서 또는 계측기의 수리

·센서 또는 계측기의 유지관리 및 서비스

·주기적 오프라인 측정 사용

·오류나 고장 발생 시 데이터 평가

경고 및 조치 한계

약전은 모니터링 과정의 일부로 확인된 품질 관련 매개변수에 대한 한계값을 명시한다. 규격 한계에 도달하거나 초과하는 것을 방지하기 위해 적절한 경고 한계(warning limits, alert limits)와 조치 한계(action limits)가 내부적으로 설정된다.

내부 조치 한계는 공식 규격 한계와 동일하게 설정할 수 있다. 그러나 시스템 중단(shutdown)을 방지하고 적시에 대응할 수 있도록 약전에 명시된 규격 한계보다 조치 한계를 더 엄격하게 설정하는 것이 바람직하다. 약전 규격 한계를 초과하거나 미달하면 시스템은 차단된다. 만약 조치 한계가 이 한계값과 일치하지 않으면, 이러한 한계를 벗어나는 경우 절차에 따라 처리해야 하는 일탈이 발생하지만 시스템이 반드시 차단되지는 않는다.

경고 한계는 조치 한계 외에 추가로 정의된다. 이러한 경고 한계는 조치 한계에 도달하기 전에 조치를 취해 일탈이 발생하지 않도록 해야 한다(단, 상한 또는 하한 경고 한계를 반복적으로 초과하는 경우 일탈로 처리되어야 한다.).

따라서 경고 한계는 적시에 해당 매개변수가 일반적인 범위를 벗어나는 것을 인식하는 조기 경고 시스템이다. 경고 한계는 작업 값에 가까워야 한다. 일반적으로 경고 한계는 정기적으로 모니터링되며, 필요에 따라 조정될 수 있다.

경고 및 조치 한계를 설정하는 데 법적인 규정은 없다. 기존 시스템에는 추세 데이터가 사용된다. 새로운 시스템의 경우, 추세 데이터를 먼저 생성해야 한다. 데이터의 통계적 분포에 따라(이상적인 경우: 정규 분포), 통계적 방법을 적용할 수 있으며, 이에 따라 방법이 성공적으로 적용될지 달라진다. 만약 데이터가 정규 분포가 아니라면, 예를 들어 95/99% WL/AL 백분위 방법이 사용된다.

또 다른 일반적인 접근 방식에서는 특별한 통계적 지식이 필요하지 않으며 조치 한계가 공식 한계값의 약 50~80%로 설정된다(예: 그림 1의 TOC의 경우, 규격 한계 500ppb ➜ 조치 한계 250~400ppb). 이는 한계를 초과할 경우 OOS가 발생하기 전에 안전을 확보할, 충분한 여유를 제공한다. 저자의 경험에 따르면 당국은 일반적으로 경고 및 조치 한계를 모두 요구한다.

경고 한계는 조치 한계와 작업 값의 차이에서 결정된다. 차이의 20~50%를 작업 값에 추가하여 버퍼 범위로 설정하는 것이 권장된다(그림 1에서 전도도의 경우, 조치 한계와 작업 값의 차이 = 0.28μs/cm; 버퍼 = 0.06~0.14μs/cm; 경고 한계 = 0.66~0.74μ/cm).

그림 1 경고 및 조치 한계의 정의

계측 기술의 기술 수준이 매우 발전한 덕분에 제품의 품질을 보장하기 위해 매우 엄격한 한계를 설정할 수 있다. 아주 작은 변동도 식별하여 경고 신호를 보낸다. 경고 한계를 초과하면 마지막 측정값을 확인하거나 추세를 평가하는 등 추가 조치를 취해야 한다. 별다른 사항이 없으면 해당 사건은 단지 문서화된다.

모니터링 결과는 최소한 1년에 한 번 평가되어야 한다. 이 평가에 사용되는 방식과 방법은 SOP에 명시되어야 한다. SOP는 또한 경고 및 조치 한계를 초과했을 경우 어떤 조치를 취해야 하는지, 경고 및 조치 한계를 반복적으로 초과할 경우, 어떤 결과를 도출해야 하는지 명시해야 한다. 이 추세 평가에는 경고 및 조치 한계가 여전히 매개변수 측정 결과와 일치하고 적절한지 여부에 대한 평가도 포함되어야 한다. 이러한 경고 및 조치 한계의 조정은 변경 요청을 통해 이루어져야 한다.

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