US Food and Drug Administration(FDA)은 최근 벤젠으로 제조된 비활성 성분을 사용하는 의약품에 대해 '알려진 발암물질'로 규정하는 신속한 개혁을 위한 지침을 확정했다.

이 지침은 시판되는 약물 및 비처방 약물뿐만 아니라 신약 신청 및 abbreviated new drug applications(ANDA)에도 적용된다. 이는 크림, 젤, 로션 및 연고와 같은 국소 적용 액체 및 반고체 투여 형태, 즉시 방출 고체 경구 투여 형태, 변형 방출 고체 경구 투여 형태 및 경구 현탁액을 다룬다.

FDA는 발표문에서 "제조업체들이 가능한 한 빨리 개혁을 시행하도록 권장한다”며 “공중보건에 대한 높은 우선순위를 감안할 때 FDA는 사전 논평 없이 즉시 효력을 발휘하도록 이 지침을 발표하고 있다”고 밝혔다.

이 지침에서 현재 USP 카보머 모노그래프는 100ppm(백만분율) 이상의 벤젠을 허용한다고 명시하고 있다. "이러한 벤젠의 허용할 수 없는 수준과 관련된 안전상의 우려와 혼란을 없애기 위해, FDA는 USP에 이 모노그래프들을 그들의 부록에서 제거(또는 생략)할 것을 요청했다."

FDA는 USP가 목표 발효일을 2025년 8월 1일로 하는 벤젠 함유 카보머 모노그래프 5종을 제거하겠다는 뜻을 밝혔다고 밝혔다.

지난해 FDA 관계자는 벤젠이 함유된 의약품과 관련된 리콜 및 warning letter의 수가 증가하는 것은 우려할 만한 사안이라며, 이 성분을 ‘알려진 발암물질’이라고 불렀다. (관련: FDA 관계자는 벤젠 및 DEG 오염에 대한 우려를 인용하였다, 2023년 5월 8일자 Regulatory Focus). 

2022년 12월, FDA는 벤젠 오염의 위험성에 대해 제조업체에 경고하는 성명서를 발표하고, 벤젠이 2ppm 이상 함유된 모든 의약품은 불량품이므로 회수해야 한다고 경고했다. 이 성명서는 2023년 12월 27일에 업데이트되었다.

지침의 권고사항은 1997년 12월에 시행된 잔류 용매에 대한 International Council for Harmonisation(ICH) Q3C 지침 및 2018년 8월에 시행된 Q3C 문서와 일치한다. Q3C 지침에서는 상당한 치료 발전이 있는 의약품을 생산하기 위해 벤젠 사용이 불가피한 경우 벤젠 수준을 2ppm(백만분율)으로 제한해야 한다고 명시하고 있다. 이 지침은 또한 FDA의 scale-up and post-approval changes(SUPAC) 지침과도 일치한다.

FDA는 벤젠이 함유되지 않은 등급의 카보머로 전환할 때 신청자와 제조업체는 이러한 변경이 의약품의 확인, 강도, 품질, 순도 및 효능에 미치는 영향을 평가해야 한다고 말했습니다.

최종 지침에는 권장 보고 범주와 다양한 투여 형태로 재구성하는 데 필요한 문서가 포함되어 있다. 예를 들어, 반고체 제형의 경우, 지침에는 신청자와 제조업체가 1997년 5월에 시행된 비멸균 반고체 제형에 대한 SUPAC 지침의 권고사항을 따라야 한다고 명시되어 있다.

즉시 방출형 경구용 고형제의 경우, 신청자와 제조업체는 1995년 11월 시행된 즉시 방출형 경구용 고형제에 대한 SUPAC 지침의 권고사항을 따라야 한다. 그리고 변형 방출형 경구용 고형제의 경우 신청자와 제조자는 1997년 9월에 시행된 변형 방출형 경구용 고형제에 대한 SUPAC 지침의 권고사항을 따라야 한다.

이 지침은 시판 의약품의 경우 대부분의 처방 변경이 changes being effected(CBE-30) 보충 자료 또는 prior approval supplement(PAS)로 제출되어야 한다고 명시하고 있다.

가이드라인에서는 카보머를 의약품 충전제, 유화제, 겔화제, 결합제 등의 비활성 성분으로 ‘광범위하게 사용되는’ 아크릴산으로 구성된 폴리머 그룹으로 정의한다. 현재 비활성 성분으로 사용되는 일부 카보머는 벤젠을 중합 용매로 사용하여 제조된다. 

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