분석 방법과 도구는 세척 밸리데이션에 중요한 역할을 한다.

의약품 제조 및 공정 장비 세척의 효율성을 검증하는 것은 GMP의 일부이다. 규제 기관은 제조업체가 세척 공정이 건전하다는 것을 보여줄 수 있기를 기대한다. 분석 방법과 도구는 장비가 깨끗하고 사용 가능한 상태인지 보장하는 데 도움이 된다. BIOVECTRA의 품질 운영 책임자인 Wayne Goodwin은 "분석 방법은 고객의 제품에 [사용되는] 장비가 깨끗하다는 독립적인 평가를 제공한다."라고 말했다.

서로 다른 제품을 제조할 때 교차 오염을 방지하는 것이 주요 관심사이다. Goodwin은 장비를 사용하여 새로운 제품을 제조하기 전에 이전 제품의 잔류물을 허용 가능한 수준으로 줄여야 한다고 말한다. 규제 기관과 고객은 이 작업이 완료되었는지 확인해야 한다. “[규제 기관 및 고객]은 장비를 청소하기 위한 작업 지침서와 헹굼 및 면봉 테스트 결과를 포함한 전체 세척 패키지를 원한다. 그들은 분석 방법을 뒷받침하는 분석 방법 밸리데이션 보고서를 정기적으로 검토한다.”라고 그는 말한다. "[제조업체] 또한 제품 B에 들어가기 위해서는 제품 A에서 [그들이] 세척하기 때문에 제조업체 세척 허용 기준이 적적하다는 것을 보여주어야 한다. 이 정당화에는 일반적으로 나가는 제품에 허용되는 acceptable daily exposure(ADE)가 포함되며, 또한 공용 장비 표면적과 나가는 제품에 대한 헹굼 및 면봉 회수율과 같은 요소도 포함된다."

LGM Pharma의 품질 및 규제 담당 수석 부사장인 Shailesh Vengurlekar는 “장비를 세척한 후에도 의약품이나 세척제의 잔류물이 장비에 남아 있는지 정량화하는 데 분석 절차를 사용할 수 있다”고 주장한다. 그는 "잔류물을 측정하거나 정량화하면 제품의 교차 오염이나 불순물 발생 위험을 줄이는 데 도움이 된다."라고 말한다.

분석법 개발

Vengurlekar에 따르면 세척 유효성을 보장하기 위한 분석 방법을 만들 때, 측정되는 잔류물의 유형, 샘플링 방법 및 샘플의 residue acceptance limit(RAL)를 모두 고려해야 한다. 그는 “분석 방법의 선택은 대상 잔류물의 화학적 특성과 해당 잔류물에 대해 설정된 분석 한계에 따라 달라진다. 적절한 분석 방법을 선택하는 데 있어서 핵심적인 요소는 해당 방법이 대상 잔류물과 논리적, 과학적 연관성을 갖는 결과를 생성한다는 것이다.”라고 말한다. 방법이나 절차는 세척하는 동안 장비에서 잔류물이 제거되었는지 확인해야 한다. Vengurlekar는 “해당 방법론을 사용하여 약물 물질을 회수/검출할 수 있는지 보장하기 위해 먼저 분석 절차를 개발하고 검증한다.”라고 말했다. “제품 잔류물에 대한 세척 밸리데이션 분석 방법의 검증은 세척 밸리데이션 계획에 정의된 대로 해당 물질에 대해 계산된 RAL을 기반으로 해야 한다. 이 방법은 검증된 RAL 회수 범위 내의 모든 RAL에 유효한 것으로 간주될 수 있습니다. RAL이 회수 범위를 벗어나면 영향을 받은 매개변수/특성과 관련하여 방법을 재검증해야 합니다."

Goodwin에 따르면 세척 밸리데이션을 위한 적절한 분석 방법에는 검출 한계, 방법의 정량화, 특이성 및 헹굼 및 면봉 샘플 모두의 회수 연구가 포함된다. 그는 “세척 밸리데이션 활동의 데이터는 이 방법이 사용하기에 적합하다는 것을 보여준다.”라고 말합니다. "제품이 [GMP 장비]에 들어가는 경우 이전 제품의 수명주기 상태에 관계없이 세척 방법 밸리데이션이 [필요하다]."

Goodwin은 불순물을 검출하고 청결도를 확인하기 위해 분석 절차를 세심하게 설계해야 한다고 강조한다. 그는 "우리의 테스트 방법이 표적 분석물질에 대한 민감도가 부족한 경우 '비검출' 결과가 발생할 수 있다."라고 말한다. 테스트 방법은 필요한 사양을 달성해야 한다. Goodwin은 "특정 제품에 대해 선호하는 분석 방법이 낮은 수준을 감지할 만큼 민감하지 않은 경우, 우리는 충분한 민감도를 갖춘 대체 방법을 찾아야 한다."라고 확신한다.

이 분석 방법은 생산 시설의 요구 사항에도 적합해야 한다고 Goodwin은 계속해서 말한다. 그는 “예를 들어, 우리가 선호하는 분석 방법은 메탄올을 희석 용매로 사용하는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)를 사용될 수 있다. 그러나 생산 시설의 해당 구역이 가연성 용매에 대한 평가를 받지 않은 경우 제조 팀은 세척에 용매를 사용할 수 없으며 QC[품질 관리] 팀에 메탄올 샘플을 제공할 수 없다. 또한, 재료 비용 및 시약 독성과 같은 다른 요소도 고려해야 한다.” 라고 명시한다.

분석 방법은 검출 한계 요구 사항을 충족해야 한다. Goodwin은 “세척 내용에 관계없이 우리는 TOC(총유기탄소), HPLC 또는 UV(자외선)와 같은 분석 방법에 대한 제품별 밸리데이션을 수행한다. 이 [제품별 밸리데이션]은 전반적인 공정 세척 밸리데이션을 위한 데이터를 제공한다.”라고 말한다.

Goodwin은 분석을 통해 세척 과정의 일관성을 보장한다고 지적한다. 그는 "작업 지침서는 자동화 및 process analytical technology(PAT)와 결합되어 매번 일관성 있게 이전 제품을 장비에서 제거할 수 있다는 것을 입증한다."라고 말한다.

작업을 위한 분석 도구

세척 밸리데이션에 사용되는 분석 도구에는 HPLC(한계 및 정량 테스트), 가스 크로마토그래피(GC), 분광광도법, TOC, 미생물 분석, 총 단백질 분석 및 육안 검사가 포함된다. 그러나 Vengurleka에 따르면 세척 밸리데이션에 사용되는 분석 도구는 장비에 사용되는 제품에 따라 달라진다.

Goodwin은 “특정 제품의 세척 활동을 위해 개발된 사전 승인된 테스트 방법은 모든 품질 관리 출시마다 비교되어야 한다”고 동의한다. Goodwin은 “다양한 제품 혼합을 고려할 때 BioVectra에서는 모든 경우에 적용할 수 있는 일률적인 접근 방식이 불가능하다.”고 말한다.

Goodwin은 “복잡한 화학 및 소분자의 경우, 미량의 온전한 API를 검출하기 위해 HPLC 또는 GC와 같은 제품별 분석 방법이 [일반적으로 사용된다]. 이는 종종 용액 내 1μg/mL에 가까운 수준에서 세척 샘플의 1,000 ~ 10,000배 더 낮은 농도를 검출하기 위해 방출 분석 방법을 적용하는 것을 의미한다. 생물학적 물질의 경우 TOC 및 전도도와 같은 비특이적 방법이 [일반적으로 적용되며] 이러한 샘플 매트릭스에 더 적합하다."하고 말한다.

세척 밸리데이션 및 데이터

Goodwin에 따르면 분석 실험실 테스트에서 수집된 데이터는 분석법 민감도에 대한 정보를 제공하고 헹굼 및 면봉 샘플의 회수율을 결정할 수 있다고 한다. 세척 용매량, 온도, 접촉 시간, 교반 속도 데이터는 생산 데이터에서 얻을 수 있다. 그는 스프레이 볼을 사용하는 장비에 대한 커버리지 테스트를 통해 dead spots이 있는지 확인할 수 있다고 말한다.

Goodwin은 “특정 세척 밸리데이션에서 수집된 정보는 다른 제품에 대한 후속 세척 활동을 알리는 데 확실히 사용될 수 있다. 하지만 신제품을 제조 장비에 투입하기 전에 개발 작업이 제대로 진행되는 것이 중요하다."라고 강조한다.

Vengurlekar는 “분석을 통해 세척 밸리데이션 절차를 개발하고 용해도, 공극률 및 거칠기, 세척제 농도, 수온 및 유량, 접촉 시간, 세척 시간과 같은 중요한 공정 매개변수를 평가할 수 있다”고 설명했다. 그는 "세척 후 분석 방법을 통해 검출된 의약품 및 세척제의 수준은 세척 절차를 개선하여 다음 제품으로의 잔류물/반입이 허용 한도 내에 있는지 확인하고 소비자에 대한 위험을 방지하는 데 사용될 수 있다."라고 요약한다. 

Pharmtech에서 원문 확인  ​