제약업계에서는 품질 위험 관리(QRM) 적용에 대한 관심도가 높아지고 있으며 이에 대한 규제 또한 점차 강화되고 있다. 2022년 1월부터 2024년 4월까지 FDA에서 발행된 Warning letter 중 절반 이상이 위험평가(RA)의 부재 또는 불완전함에 대해 지적하고 있다. 이러한 FDA의 위험평가에 대한 관심이 증가한 원인에는 여러가지 요인이 있다. 주요 원인으로는 FDA의 QRM 원칙에 대한 인식 및 지식 증가, 그리고 최근 개정된 Annex 1에서 QRM의 중요성을 강조하고 있다는 점을 꼽을 수 있다.

위험 평가와 관련된 지적사항을 받게 되었을 때 적절한 대응 방안을 결정하는 것은 어려운 과정일 수 있다. 많은 조직들이 자연스럽게 단일위험평가를 선택하는 경우가 많은데, 단일위험평가는 일부 Case에서는 충분할 수 있을지 모르나 그렇지 않은 경우도 많다. FDA가 지적한 내용의 범위에 따라 단순한 타당성검토에서부터 다수의 위험평가에 이르기까지 다양한 대응 방식이 적용될 수 있다.

규제 기관은 위험 평가에서 무엇을 기대하고 있는가?

규제 요구사항이나 가이던스(guidance)에서 위험 평가에 필요한 형식까지 명확히 규정하는 경우는 매우 드물다. 마찬가지로 FDA가 Warning letter를 통해 특정 주제와 관련된 위험 평가가 필요하다고 요구할 때, 이를 위한 구체적인 평가의 형식이 명시되지 않는 것은 어쩌면 당연한 일이다. 이러한 지적사항에 효과적으로 대응하기 위해서 여러 문서가 필요할 수도 있으며, 반대로 전통적인 QRM 도구를 사용하지 않아도 되는 간단한 경우 또한 있을 수 있다.

ICH Q9(R1)에 따르면, QRM 활동과 관련된 형식은 불확실성(uncertainty), 중요성(importance), 복잡성(complexity)과 같은 영향 요인의 함수여야 한다. 여기서 말하는 "중요성"이란 위험평가가 받는 주목도(visibility)가 아니라 제품 품질(product quality)에 미치는 영향과 관련되는 성질이다. 따라서, 지적사항의 내용이 제품의 품질에 얼마나 중대한 영향을 미치는지에 따라 덜 형식적인 위험평가나 간단한 타당성검토의 실시가 적절한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 경우에는 전통적인 QRM도구를 사용할 필요가 없는 경우도 포함될 수 있다.

가장 적절한 대응을 고민한다면 QRM에서 종종 간과되곤 하는 요소인 위험기반결정(risk-based decision)을 떠올릴 수 있다. 위험기반결정을 문서화하면 제3자가 해당 결정이 이루어진 상황을 이해할 수 있는 맥락을 제공할 수 있다. 또한 위험 기반 결정은 품질 시스템에서 예방적 차원에서 사전에 작성하거나 규제 조사에 따라 사후대응적으로 작성할 수도 있다.

ICH Q9(R1)에 따르면, QRM활동과 관련된 형식을 결정하는 데 사용된 영향 요인(불확실성, 중요성, 복잡성)은 위험 기반 결정의 구조를 결정하는 데에도 적절하게 사용된다.

위험기반결정의 구조는 아래와 같은 범위를 포함할 수 있다.

•  기존 지식을 활용하여 위험요소(hazards), 리스크(risks) 및 필요한 통제 수단(required control)을 평가 지원

•  절차화(proceduralized)하여 정기적으로 따를 수 있는 규칙기반접근법(rule-based approach) 개발

•  결정과 관련된 여러 관련 요소를 공식적으로 고려하도록 설계된 맞춤형 도구(customized tool)를 활용

보다 형식적인 위험 평가가 필요한 경우, 해당 지적사항에 적절히 대응하기 위한 평가의 수와 유형을 결정해야 한다. 이를 위해 우선 지적사항이 제기된 주제의 범위를 고려해야 한다. 예를 들어, 지적사항이 다수의 투입과 산출을 포함하는 공정 관리 전략(PCS)이나 오염 관리 전략(CCS)과 같은 광범위한 프로그램의 결함과 관련이 있는 경우라고 가정한다면, 이러한 프로그램에 연관된 다양한 위험 질문을 해결하기 위해 다수의 위험 평가를 동시에 수행해야 한다.

반면, 지적사항이 광범위하지 않고 특정 프로그램의 단일 투입 또는 산출에 국한된 경우, 단일 평가로 충분하다. 이러한 경우, 단일 위험 질문만 해결하면 된다.

평가의 범위가 결정된 후에는 평가가 필요한 위험질문(risk question)을 고려해야 한다. 위험 질문의 유형에 따라 적합한 QRM 도구가 다르다. 대표적으로 고장위험 및 영향분석(FMEA) 도구는 공정 위험을 이해하는 데 적합하며, 위해요소중점관리기준(HACCP)은 오염 위험을 다루는 데 적합하다. 또한, 위험기반영향평가(RBIA)는 바람직하지 않은 사건 및 사고(품질 문제, 제품 리콜 등)등으로 인한 잠재적 영향을 평가하는 데 가장 적합하다.

지적사항에서 지적된 사항을 완전히 해결하는데 소요되는 시간은 접근 방식에 따라 달라진다. QRM의 결과물이 목표가 명확하고, 기존 지식을 활용하며, 이미 확립된 또는 쉽게 적용할 수 있는 방법론을 따르는 경우라면 초기 대응의 타임라인을 쉽게 충족할 수 있다.

그러나 주제의 범위가 광범위하고, 다수의 결과물이 필요하거나, 새로운 정보를 생성해야 하거나, 새로운 방법론을 사용하는 경우 등에는, 실행 가능한 결과물과 실행 타임라인을 명확히 제시하는 공식화된 계획(formalized plan)이 필요할 수 있다.

이 경우 초기 대응의 타임라인을 맞추기 위해 광범위한 주제를 적합하지 않은 형식에 억지로 맞추려 하기보다는 상황에 맞는 공식적인 접근 방식을 채택하는 것이 권장된다.

확고한 QRM 원칙에 대한 지식과 경험이 최적의 대응 방안을 결정하는 데 필수적이라는 점은 명백하다. 따라서, 대응 방식을 확정하기 전에 QRM 분야 전문가(QRM subject matter expert)를 대응 프로세스에 참여시키는 것이 반드시 필요하다.

숙련된 QRM 전문가는 규제 기관이 원하는 결과물을 효과적으로 해석하여 지적사항을 완전하고 적절하게 해결할 수 있는 접근 방식을 설계할 수 있다. 대응 프로세스 초기 단계에서 QRM 전문가를 참여시키지 않으면, 최종 결과물이 상황에 부적합하거나 불충분할 가능성이 높아진다.

다음은 2024년에 발행된 FDA Warning letter에서 발췌한 네 가지 사례 연구이다. 아래의 사례들은 일반적인 지적사항들을 보여주고 있으며, 각 사례별 적절한 QRM 접근 방식을 제시한다. 각 사례는 FDA의 지적사항을 요약하고 이를 QRM 관점에서 평가하며, 적합한 대응 방안에 대한 논의를 포함한다.

• Case Study #1

귀사의 품질 시스템은 제조하는 의약품의 안전성, 유효성, 품질을 지원하는 데이터의 정확성과 완전성을 적절히 보장하지 못하고 있다. 관찰된 실패가 의약품 품질에 미치는 잠재적 영향을 평가한 현재의 위험 평가를 제공 하시오. 데이터 완전성 결함으로 영향을 받은 의약품의 유통이 환자에게 초래할 수 있는 위험과 지속적인 운영이 초래할 수 있는 위험에 대한 분석을 포함 하시오.

• QRM 대응 전략

이 지적사항은 기존 품질 시스템 내에서 발생한 특정 사건의 영향에 초점을 맞추고 있다.

위험 기반의 영향 평가(Impact assessment supported by risk)를 통해 지적된 결함과 관련된 잠재적 영향을 평가하는 것이 적절하다.

이 지적사항은 시스템 전체의 결함을 지적하는 것이 아니라, 바람직하지 않은 사건 이후의 영향 평가에서 발생한 문제를 다루고 있기 때문이다.

이러한 요소들을 바탕으로, 단일위험평가(single risk assessment)를 시행하는 것이 적절하다. 위험 평가 방법론은 리스크-기반 프레임워크(risk-based framework)를 사용하여 결함으로 인해 발생했을 가능성이 있는 영향을 평가하고, 해당 영향이 발생할 가능성(likelihood)과 발생 시의 심각성(severity)을 분석해야 한다. 평가 결과, 잠재적 영향의 리스크가 허용할 수 없는 수준으로 판단되면, 제품폐기(rejection) 또는 시정조치 (remediation)와 같은 후속 조치가 수행되어야 한다.

• Case Study #2

귀사는 의약품의 각 원료 성분의 동일성을 확인하기 위해 필요한 최소한의 시험을 수행하지 않았다. 또한, 원료 공급업체의 시험 분석의 신뢰성을 적절한 주기로 검증하고 확립하지 않았다.

유효기한이 만료된 원료를 사용하여 제조된 의약품을 유통함으로써 발생할 수 있는 위험을 다룬 상세한 위험 평가를 제공하라. 영향을 받은 제품의 각 배치에서 검체(retain samples)의 시험 결과를 요약하여 포함하라. 만약 시험에서 품질이 기준 이하인 의약품이 발견되면, 신속히 시정 조치를 취하라.

• QRM 대응 전략

이 지적사항은 서로 다른 범위를 가진 두 가지 결함을 강조한다.

• 공급업체 및 원자재 적격성평가 프로그램의 광범위한 문제: 원료 성분 시험 및 공급업체의 신뢰성 부족.

• 유효기한이 만료된 원료 성분을 사용한 의약품 제조와 그에 따른 영향이라는 구체적인 문제.

프로그램 GAP을 해결하기 위해, 위험-기반 의사결정도구(risk-based decision making tool)를 개발하고 절차화 해야 한다. 이 도구는 공급업체에 대한 위험-기반 적격성평가 전략을 정의하고, 입고된 원료의 분석을 위한 접근 방식을 제공해야 한다. 이 접근법에 대한 실행 계획은 초기 타임라인에 포함되어야 한다.

구체적인 문제에 대한 대응은 사례 연구 #1에서 설명된 접근 방식을 따라야 한다. 여기에서는 위험 평가를 통해 결함의 잠재적 영향을 평가한다. 이 경우, 검체시험에서 얻은 데이터를 활용하여 발생 가능성(likelihood) 등급을 설정하고, 잠재적 영향의 리스크에 기반한 후속 조치를 결정해야 한다.

• Case Study #3

귀사는 무균 공정 구역에서 오염 또는 혼입을 방지하기 위해 적절한 크기로 명확하게 정의된 작업 구역을 유지하거나, 분리된 구역 또는 적절한 제어 시스템을 운영하지 못했다.

무균 제조 환경에서 발생할 수 있는 제품 오염 위험을 적시에 감지하고 대응하기 위해서는, 지속적인 환경 모니터링(EM) 프로그램과 이를 지원하는 시험실이 필수적이다.

무균 제조 시설에서 환경 통제가 상실되면, 이는 환자에게 심각한 위험을 초래할 수 있다.

이에 대한 대응으로, 귀사의 무균 공정, 장비 및 시설과 관련된 모든 오염 위험에 대해 포괄적이고 독립적인 위험 평가(comprehensive, independent risk assessment)를 제공하라.

• QRM 대응 전략

이 지적사항은 조직의 CCS(오염 관리 전략, Contamination Control Strategy)에서 발생한 여러 중대한 결함을 강조하고 있다.

CCS는 다양한 투입(input)과 산출(output)을 포함하며, 여러 위험 질문을 해결함으로써 체계적으로 구축될 수 있다.

따라서, 이 지적사항을 완전히 해결하기 위해서는 다수의 위험 평가가 필요하다. 이 위험 평가에는 다음이 포함될 수 있으며, 이에 국한되지 않을 수 있다.

• 환경 오염 위험 평가: 오염 위험과 통제 강도를 평가.

• 위험 기반 접근법: 적절한 환경 샘플링 지점을 식별.

• ISO 5 구역 내 작업자 개입 관련 상대적 위험 평가: 작업자 개입(예: 조작)이 미치는 상대적 위험을 분석.

• 공정 오염 위험 평가: 공정 단계에서 발생할 수 있는 오염 위험을 분석.

• 위험 기반 접근법: 공정 샘플링 지점을 식별.

• 교차 오염 위험 평가: 제품 간 또는 배치 간 교차 오염의 가능한 원인을 식별하고 통제 강도를 평가.

이와 같은 범위와 복잡성을 가진 다수의 위험 평가를 완료하는 데는 상당한 시간과 자원이 소요될 것이다.

따라서, 이러한 접근 방식의 실행 계획을 초기 타임라인에 포함해야 한다.

• Case Study #4

귀사는 제조하는 의약품이 주장하거나 표시된 동일성(identity), 함량(strength), 품질(quality), 순도(purity)를 보장할 수 있도록 설계된 적절한 생산 및 공정 관리 서면 절차를 수립하지 않았으며, 작성된 모든 생산 및 공정 절차를 준수하지 않았다.

각 의약품 제조 공정을 평가하여, 모든 변동성의 원인을 식별하고 통제할 수 있는 데이터 기반(data-driven) 이며, 과학적으로 타당한(scientifically sound) 프로그램이 수립되어 있는지 확인하라.

이를 통해 제조 공정이 적절한 규격(specifications)과 제조 기준(manufacturing standards) 을 일관되게 충족할 수 있도록 보장해야 한다.

• QRM 대응 전략

이 지적사항은 PCS(공정 관리 전략, Process Control Strategy)에서 발생한 여러 결함을 강조하고 있다. PCS는 다양한 투입(input)과 산출(output)을 포함하는 복잡한 프로그램으로, 이를 포괄적으로 이해하기 위해서는 여러 위험 질문에 답을 해야 한다.

일반적으로 이러한 질문은 다양한 도구를 사용해 해결되며, 따라서 이 지적사항을 완전히 해결하려면 다수의 위험 평가가 필요하다.

필요한 위험 평가에는 다음이 포함될 수 있으며, 이에 국한되지 않는다.

• 공정 위험 평가(Process risk assessment):

- 공정 실패 가능성과 통제 강도를 평가.

- 위험 평가는 공정 단계별 또는 제품별로 수행할 수 있다.

• 교차 오염 위험 평가(Cross-contamination risk assessment):

- 제품 간 또는 배치 간 교차 오염의 가능한 원인을 식별하고, 누적 통제 강도를 평가.

이와 같은 범위와 복잡성을 가진 위험 평가를 완료하는 데는 상당한 시간과 자원이 소요될 것이다.

위험 평가의 총 수에 따라 완료 일정이 결정된다.

Case Study #3와 마찬가지로, 초기 타임라인에는 이러한 접근 방식의 실행 계획이 포함되어야 한다.

결론

제약 산업은 21 CFR 211 및 Annex 1의 적용에 대해 점점 더 엄격한 규제를 받고 있으며 QRM(품질 위험 관리)에 대한 기대치가 오랫동안 제시되었음에도 불구하고 여전히 규제 위반 사례는 증가하고 있다.

조직은 규제 피드백에 대응하는 과정에서 여러 개의 위험 평가가 필요함에도 불구하고 단일 위험 평가(single risk assessment)를 선택하는 실수를 반복하고 있다.

게다가 위험 평가와 관련된 규제 지침 및 지적사항에는 일반적으로 요구되는 형식에 대한 구체성을 포함하지 않고 있다.

이는 조직이 스스로 불확실성, 중요성, 복잡성과 같은 요인에 따라 가장 적합한 접근 방식을 선택해야 한다는 의미이다.

• 일부 문제는 형식적인 위험 평가(formal risk assessments)가 필요할 수 있지만,

• 다른 문제는 덜 형식적인 방법이나 단순한 타당성검토 실시로 해결할 수도 있다.

결론적으로, 품질 위험 관리(QRM) 전문가를 초기 단계부터 참여시키는 것을 권장한다.

이를 통해 규제 기대치에 적절히 부합하는 대응 전략을 수립하고, 철저하고 체계적으로 문서화된 위험 평가를 보장할 수 있다.

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