FDA Issues Revised Guidance On Controlling Nitrosamine Impurities In Pharmaceuticals

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미국 FDA는 의약품의 안전성과 효능을 보장하는 데 있어 전 세계적으로 규제 기준을 설정하는 글로벌 리더로서, 종종 이를 따르는 많은 나라들에게 규제 벤치마크를 제시한다. 

2024년 9월, FDA는 '인체 의약품의 니트로사민 불순물 관리'라는 제목의 지침 개정판을 발표했으며, 이는 의약품 제조업체에 중요한 지침이다. 이 지침은 FDA의 최신 관점을 반영하며, 활성 제약 성분(API)과 의약품에서 니트로사민 불순물을 검출, 예방, 제어하기 위한 포괄적인 프레임워크를 제공한다. 

이 기사에서는 FDA의 최신 권장 사항의 중요성을 살펴보고, 니트로사민 불순물의 특성, 근본 원인, 그리고 이러한 불순물의 존재를 완화하기 위한 전략을 설명한다. 또한 이 권장 사항이 글로벌 제약 산업에 미치는 영향에 대해 논의하고, FDA 지침을 준수하기 위한 모범 사례를 제시한다. 

니트로사민 불순물: 위험의 이해

니트로사민은 인체 건강에 심각한 해를 끼칠 수 있는 화합물의 한 종류다. 이러한 화합물은 의약품 제조 과정에서 아민(암모니아에서 파생된 유기 화합물)이 산성 환경 등 특정 조건에서 아질산염과 같은 질화제와 상호작용할 때 형성될 수 있다. 이로 인해 형성된 N-니트로소디메틸아민(NDMA)과 같은 니트로사민 화합물은 발암 물질로 알려져 있다. 예를 들어, NDMA는 IARC(국제암연구소)에 의해 동물 실험 결과를 바탕으로 인체 발암 가능 물질로 분류되었다.

니트로사민은 의약품 제조 과정의 여러 단계에서 형성될 수 있으며, 보관 중에도 원료의 오염으로 인해 제품에 유입될 수 있다. 2018년 이후, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)와 같은 널리 사용되는 특정 약물에서 니트로사민이 예기치 않게 발견되면서 규제 당국에 경각심을 불러일으켰다. 이로 인해 리콜이 발생하거나 일시적인 의약품 부족 현상이 초래되면서, 니트로사민 불순물에 대한 효과적인 위험 완화 전략의 필요성이 더욱 부각되었다. 

FDA의 개정된 지침은 이러한 문제를 해결하기 위해, 제조업체가 제품에서 니트로사민 불순물을 식별하고 평가하며 제어할 수 있도록 보다 명확한 요구사항과 절차를 제시하는 것을 목표로 한다. 이 지침은 주로 화학적으로 합성된 API및 소분자 의약품에 적용되지만, 합성 단편을 포함하는 생물학적 제제 및 기타 위험 제품도 포함된다. 

니트로사민 불순물의 근본 원인

FDA 지침의 핵심 목표 중 하나는 니트로사민 불순물의 근본 원인을 파악하여 제조업체가 더 효과적인 제어 전략을 채택할 수 있도록 하는 것이다. 니트로사민 형성에는 여러 요인이 있으며, 이는 생산에 사용되는 재료와 공정에 따라 다르다. FDA에서 식별한 주요 근본 원인은 다음과 같다.

1. 합성 과정에서 아민을 사용

니트로사민은 보통 2차, 3차, 또는 4차 아민이 아질산염과 같은 니트로화제와 반응할 때 형성된다. 이 상호작용은 산성 조건에서 자주 발생하며, 아민 함유 시약이 포함된 의약품과 API가 특히 취약해진다. 시약, 용매, 또는 촉매에 아민이 존재하면 생산 중 이러한 반응이 일어날 수 있다. 예를 들어, 특정 화학 합성에서 잔류 아지드를 중화하기 위해 아질산을 사용한 퀜칭 반응은 니트로사민 형성에 유리한 조건을 만들 수 있다.

2. 회수된 용매, 시약 및 촉매 사용

또 다른 주요 원인은 제대로 정제되지 않은 회수된 용매, 시약, 촉매의 사용이다. 회수 과정에서 잔류 아민이 용매에 남아, 제조 공정의 후속 단계에서 니트로화제와 반응할 수 있다. 적절한 모니터링과 정제가 이루어지지 않으면, 이러한 니트로사민은 최종 의약품으로 유입될 수 있으며, 이는 의약품 자체가 고위험 공정을 포함하지 않은 경우에도 발생할 수 있다.

3. 공급업체에서 조달한 원자재

의약품 제조에 사용되는 원료의 품질과 일관성은 니트로사민 불순물을 제어하는 데 중요한 역할을 한다. 공급업체에서 제공된 원료에는 미량의 니트로사민이나 그 전구체인 2차 또는 3차 아민이 포함될 수 있다. 경우에 따라 원료의 저장 또는 운송 중 불순물이 유입될 수 있으며, 특히 적절한 세척 없이 용매나 화학 물질을 재사용하는 경우에 더욱 그렇다. 교차 오염 또한 원료가 니트로사민 함유 물질을 처리하는 시설에서 취급될 때 발생할 수 있다.

4. 부적절한 공정 최적화 및 제어

제조 공정이 제대로 최적화되거나 제어되지 않으면 니트로사민이 형성될 수 있다. 반응 조건(온도, pH, 시약 첨가 순서)의 변화는 의도하지 않은 니트로사민 형성으로 이어질 수 있다. 또한, 제대로 제어되지 않은 정제 단계는 불순물을 효과적으로 제거하지 못할 수 있다. 예를 들어, 고온에서의 유동층 건조와 같은 특정 건조 공정은 질소 그룹을 포함한 API에서 니트로사민 형성을 촉진할 수 있다.

5. 부형제 및 포장재

원료와 합성 공정 외에도, 니트로사민 불순물은 의약품 제형에 사용되는 부형제 및 포장 재료에서도 발생할 수 있다. 일반적인 니트로화제인 아질산염은 종종 방부제, 안정제, 충전제와 같은 부형제에서 발견된다. 이러한 불순물은 API에 존재하는 아민과 반응하여 의약품의 유통기한 동안 니트로사민을 형성할 수 있다. 또한, 특정 유형의 포장재는 침출 또는 오염을 통해 의약품에 니트로사민을 주입할 수 있다.

FDA의 3단계 완화 전략

FDA 지침은 API와 의약품에서 니트로사민 오염 위험을 완화하기 위한 3단계 전략을 설명한다. 이 접근 방식은 제조업체가 위험 평가를 우선적으로 수행하고, 철저한 테스트를 보장하며, 필요한 공정 변경을 시행하는 데 도움이 된다. 권장 단계는 다음과 같다.

1. 위험 평가(RA) 수행

니트로사민 불순물을 완화하는 첫 번째 단계는 철저한 위험 평가를 수행하는 것이다. 제조업체는 원료, 부형제, 합성 공정, 보관 조건을 포함하여 니트로사민 형성의 잠재적 원인을 평가해야 한다. 위험 평가는 일일 최대 투여량, 치료 기간, 환자군 등과 같은 요소를 기준으로 고위험 제품에 우선순위를 둬야 한다. 위험 평가는 니트로사민 전구체의 존재를 확인하고, 특정 조건에서 니트로사민이 형성될 가능성을 평가하는 데 필수적이다. 이를 위해서는 API 제조업체와 의약품 제조업체 간의 협력이 필요하다.

2. 확증 테스트 수행

위험이 식별되면, 제조업체는 제품 내 니트로사민 불순물의 존재와 농도를 확인하기 위해 확증 테스트를 수행해야 한다. 검사는 미량의 니트로사민을 검출할 수 있는 검증된 민감한 분석 방법을 사용해야 하며, 종종 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 질량분석(MS)을 결합한 방법이 추천된다. FDA는 제조업체가 여러 배치의 제품을 테스트하여 일관성과 신뢰성을 확보할 것을 권장한다. 니트로사민 불순물이 발견되면 제조업체는 근본 원인을 조사하고, 이후 발생을 방지하기 위한 시정 조치를 시행해야 한다.

3. 변경 사항 보고 및 구현

API나 의약품에서 니트로사민 불순물이 발견될 경우, 제조업체는 즉시 위험을 완화하기 위한 조치를 취해야 한다. 여기에는 니트로사민 형성을 줄이거나 제거하기 위해 제조 공정, 원료, 또는 공급업체를 변경하는 것이 포함된다. 승인된 의약품 신청서에 대한 모든 변경 사항은 관련 규정(신약 신청서의 경우 21 CFR 314.70, 생물학적 제제의 경우 21 CFR 601.12)에 따라 FDA에 보고해야 한다. 제조업체는 이 과정에서 FDA와 긴밀히 협력하여, 공중 보건을 보호하기 위해 필요한 모든 조치를 취해야 한다. 니트로사민 수치가 허용 섭취량(AI)을 초과할 경우, 제품 리콜을 통해 영향을 받은 배치를 시장에서 제거해야 할 수 있다.

허용 섭취 한도 설정

FDA 지침의 중요한 구성 요소 중 하나는 니트로사민 불순물에 대한 허용 섭취 한도(AI)를 설정하는 것이다. 이 한도는 의약품에서 니트로사민에 장기간 노출되었을 때 발생할 수 있는 암 위험을 최소화하는 데 목적이 있다. AI 한도는 일반적으로 평생 노출(70년)을 기준으로 100,000명당 1건의 암 발생 위험에 해당하는 수준으로 설정된다. 

대부분의 니트로사민 불순물에 대해 FDA는 독성 데이터를 바탕으로 특정 AI 한도를 설정했다. 그러나 특정 니트로사민에 대한 데이터가 부족한 경우, 제조업체는 ICH(국제조화위원회) 지침 M7(R2)에 명시된 하루 1.5 마이크로그램의 일반 독성 기준을 따르는 것이 좋다. 

의약품에 여러 니트로사민이 포함된 경우, 제조업체는 니트로사민의 총 수치가 가장 강력한 불순물에 대한 AI 한도를 초과하지 않도록 해야 한다. 경우에 따라 AI 한도가 크게 다른 니트로사민이 있을 때는 유연한 접근 방식이 필요할 수 있다.

예방 및 통제 조치

3단계 완화 전략 외에도 FDA 지침은 니트로사민 오염 위험을 줄이기 위해 제조업체가 구현할 수 있는 여러 예방 및 통제 조치를 설명한다.

1. 공정 최적화

제조업체는 니트로사민 형성 조건을 피하기 위해 API 합성 공정을 최적화해야 한다. 여기에는 적절한 시약과 용매를 선택하고, 반응 조건(온도, pH)을 제어하며, 니트로사민 전구체를 제거하기 위한 정제 단계를 구현하는 것이 포함된다. 가능한 경우, 아질산염을 대체 담금질제로 교체하여 화학 반응 중 니트로사민 형성 위험을 최소화해야 한다.

2. 공급업체 자격 및 원료 관리

제조업체는 원료의 품질과 일관성을 보장하여 니트로사민 불순물을 제어해야 한다. 이를 위해 강력한 공급업체 적격성평가 프로그램을 도입해 공급업체에서 제공하는 원료의 오염 위험을 평가하고, 원료에 대한 추가 사양을 설정해야 하며, 공급업체에 대한 정기적인 감사를 통해 니트로사민 전구체를 모니터링해야 한다.

3. 회수된 물질의 사용

회수된 용매, 시약, 또는 촉매를 사용할 때는 잔류 니트로사민을 제거하기 위해 적절히 정제되어야 한다. FDA는 교차 오염을 방지하기 위해, 회수된 물질을 수집된 공정과 동일한 공정 단계에서만 사용할 것을 권장한다. 자재 회수를 제3자에게 위탁하는 경우, 제조업체는 해당 시설을 감사해 청소 절차를 확인하고 우수 제조 관행(GMP) 준수를 보장해야 한다.

4. 부형제 및 포장 모니터링

부형제는 아질산염 불순물을 함유하고 있어 API와 반응하여 니트로사민을 형성할 수 있다. 제조업체는 부형제 공급업체 적격성평가 프로그램을 도입하고, 아질산염 수준이 허용 한도 내에서 유지되도록 정기적으로 테스트해야 한다. 포장재 역시 침출이나 오염을 통해 의약품에 니트로사민을 유발할 가능성이 있는지 평가해야 한다.

니트로사민 원료의약품 관련 불순물(NDSRI) 

FDA 개정 지침에서 추가된 중요한 사항 중 하나는 니트로사민 원료의약품 관련 불순물(NDSRI)에 대한 강조부분이다. NDSRI는 API 자체나 API 일부가 제조 공정이나 보관 중에 니트로화될 때 형성된다. NDSRI는 각 API마다 고유하며, 충분한 독성 데이터가 부족해 관리가 특히 어렵다.

FDA는 제조업체가 NDSRI 형성을 방지하기 위해 부형제 내 아질산염 불순물을 스크리닝하고, 항산화제를 제형에 포함하며, 의약품의 pH를 중성 또는 염기성으로 조정할 것을 권장한다. 이러한 전략은 NDSRI 형성 위험을 줄이고, 의약품이 유통기한 동안 안전성을 유지할 수 있도록 한다.

결론: 규정 준수 보장 및 공중 보건 보호

FDA의 니트로사민 불순물에 대한 개정된 지침은 의약품의 품질과 안전을 보호하는 데 중요한 진전을 이룬다. 제약 산업이 계속 발전함에 따라, 제조업체는 니트로사민 불순물을 감지, 예방 및 제어하는 데 있어 주의를 기울여야 한다. 

FDA의 3단계 완화 전략을 따르고, 공정 최적화, 공급업체 자격 평가, 부형제 및 포장재의 신중한 선택과 같은 예방 조치를 취함으로써 제조업체는 규정 준수와 공중 보건 보호를 보장할 수 있다.

 이 과정에서 업계와 규제 기관 간의 지속적인 협력이 필요하며, 새로운 과학적 통찰과 기술 발전에 따라 FDA의 지침은 계속 진화할 것이다. 이를 통해 제약 산업은 니트로사민 불순물 관리에서 한 발 앞서 나갈 수 있을 것이다.

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