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Water system qualification and requalifications: Considerations for microbial identification
sureAssist
2024-10-07 17:05:13
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용수 시스템의 적격성 평가 및 재적격성평가: 미생물 식별을 위한 고려 사항
제약 용수 시스템은 전 세계 많은 제조 현장에서 사용되고 있다. 이 시스템은 의약품, 부형제, 활성 제약 성분(API)의 제조에 직접 사용되거나, SIP 또는 오토클레이브와 같은 증기 작업에 간접적으로 사용되며, 소독제 및 살균제의 제조에도 적합한 처리수를 제공한다.
따라서 용수 시스템에 대한 적절한 이해와 제어는 시스템의 성능을 파악하는 데 필수적이며, 궁극적으로 시스템 성능의 안정성을 높이기 위해 필수적이다.
제약 용수 시스템은 주로 엔지니어링 부서에서 관리되며, 다양한 도구를 통해 시스템의 물리적 매개변수를 모니터링한다.
다양한 모니터링 도구에는 총유기탄소(TOC) 또는 전도도에 대한 온라인 모니터링 시스템과 오프라인 샘플 시험이 포함될 수 있다.
오프라인 샘플 시험에서는 용수 시스템에서 채취한 샘플을 시험실로 보내, 미생물한도 시험을 실시하거나 주사용수(WFI)의 경우 엔도톡신 시험과 같은 시험을 진행한다.
최근 환경 모니터링에 대한 중요성이 점점 더 강조되고 있으며, 이러한 원칙은 제조 용수 시스템 관리에도 적용된다.
용수 시스템은 그 자체로 하나의 생태계로 간주될 수 있으며, 용수 시스템은 유입되는 물의 변동성, 시스템 사용의 변화, 또는 계절적인 요인의 영향을 받을 수 있다.
일반적으로 미생물 한도 시험용 샘플에서 경고 또는 조치 수준을 초과한 경우, 시스템 내 미생물을 종 수준으로 식별한다.
경고 수준을 초과한 시험 샘플에서 관찰되는 특정 미생물의 증가는 종종 조치 수준 초과시에도 나타나기 때문에 매우 유용한 정보로 볼 수 있다.
용수 시스템에서 식별된 미생물 정보는 환경 모니터링이나 인력 모니터링의 실패 또는 제품 관련 사건에서 발생한 일탈의 근본 원인을 분석하는 데에도 활용될 수 있다.
용수 시스템은 일반적으로 생산되는 용수의 유형(예: 정제수 및 주사용수)에 따라 분류된다.
제약 산업에서 제품의 생산 방식과 사양에 관한 사항은 약전에서 규정한 요구 사항을 충족해야 하며, 유럽과 미국의 약전에서는 정제수와 주사용수에 대한 세부 기준을 규정하고 있다.
USP<1231> Water for Pharmaceutical Processes는 용수에 대한 요구 사항을 포괄적으로 다루고 있으며, 의도된 용도에 따라 어떤 유형의 용수를 사용해야 하는지에 대한 세부 정보를 제공한다. 예를 들어, 비주사제 제형은 정제수를 사용하여 제조할 수 있으며, 주사제의 경우 주사용수를 사용해야 한다.
USP<1231>에서는 용수 샘플의 미생물한도시험 중에 발견될 수 있는 미생물 유형에 대한 개요를 제공하며, 해당 미생물이 실제로 용수 시스템 내에 존재하는지 혹은 샘플링 및 시험 과정에서 무균 기술의 부족으로 인해 오염될 가능성을 고려한다.
이러한 분석을 통해 미생물의 출처를 파악하고, 용수 시스템의 청결 상태를 평가하는 데 중요한 정보를 제공할 수 있다.
용수 시스템은 초기 설치 중에 정기적으로 적격성 평가를 받으며, 시스템의 정상 작동 매개변수가 어떤 모습이어야 하는지 이해하기 위해 연장된 샘플링 기간을 거칠 수도 있다.
초기 설치 및 적격성 평가가 완료된 후에도 시스템의 정상적인 제어 수준(사양 내)에 대한 확신을 제공하기 위해 지속적인 검토가 이루어져야 한다.
시간이 지남에 따라 시스템은 변화할 것이며 주기적인 재-적격성평가가 필요할 수 있다.
이는 시스템 사양의 변경이나 시스템 가동 중단 이후 또는 일정 주기에 따라 요구될 수 있다. 이에 따라 용수 시스템의 적격성평가를 지원하는 활동 수준에는 변동이 있을 수 있다.
용수 시스템에서 회수된 미생물의 경우 계절적 변동성도 흔하게 발생한다.
그러나 경고 수준을 초과하는 미생물을 식별하지 않으면 이러한 변동에 선제적으로 대응하는 것이 어려울 수 있다.
어떤 미생물이 시스템의 정상 범위 내에 있는지 이해하는 것은 매우 유용한 정보이다. 이를 더 잘 이해하기 위해, 시스템에 존재하는 미생물 군에 대한 기본 지식을 확보하는 것이 도움이 된다.
상온에서 운영되는 정제수 시스템의 경우, 고온의 주사용수 시스템보다 회수되는 미생물의 다양성이 더 넓을 것으로 예상된다.
시스템에서 회수된 미생물에 대한 식별 전략은 통제 상태의 변화를 관찰할 수 있는 지식을 고려해야 하며, 이 작업은 시스템 사용 중에 직면할 수 있는 변동성으로 인해 다소 어려울 수 있다.
그러나 이러한 변동성을 감안하여 정보에 기반하여 결정을 용이하게 할 수 있는 몇가지 옵션을 소개한다.
용수 시스템에서 미생물 식별이 필요한 경우의 예시
주사용수에서의 미생물 식별: 주사용수 시스템에서 회수된 모든 미생물을 식별하는 것이 현명하다. USP<1231>에서 논의된 바와 같이, 주사용수 시스템에 그람 양성 미생물이 존재할 가능성은 낮다. 그러나 시험실이나 샘플링과정에서 오류가 발생할 수 있기 때문에 모든 미생물을 식별하는 것이 이러한 오류를 검출하는데 도움이 된다. 그람 염색은 오류가 발생하기 쉬우므로, 염색 결과에만 의존한다면 원인 분석이 잘못될 수 있다.
경고 및 조치 수준 초과 시 미생물 식별: 경고 수준 초과는 용수 시스템의 정상적인 작동의 일부로 간주해야 한다. 수준의 상향 추세에 대한 분석은 시스템 제어의 전체적인 개요에서 고려되어야 하지만, 이것을 시스템 성능에 대한 충분한 품질 지표로 볼 수 있는지에 대한 판단도 필요하다. 모든 경고 및 조치 수준 초과 시, 미생물을 종 수준으로 식별하는 것이 권장된다.
적격성 평가 및 재적격성평가 중 미생물 식별: 적격성평가와 재적격성평가 과정에서는 샘플링 빈도가 증가하는 경향이 있다. 예를 들어, 특정 기간 동안 모든 샘플 포트를 매일 시험하거나 월별 샘플을 주 단위로 늘리는 방식이 있을 수 있다.
시스템이 종료된 후, 3일동안 모든 샘플 포트에서 샘플링이 진행될 수 있다. 이는 용수 시스템 내의 미생물을 이해할 수 있는 기회이며 미생물 기준선을 확립하는 데 유용할 수 있다.
정기 유지보수 중단, 사전 및 사후 식별 일정: 정기 유지보수 중단은 제약 생산 시설에서 정기적으로 이루어지는 절차의 일부이다. 무균 제조의 경우 대개 연 2회 발생하며 비무균 생산 시설의 경우 더 드물게 이루어질 수 있다. 유지보수를 중단하는 기간동안 데이터를 더욱 체계적으로 수집할 기회가 주어진다. 중단 전에 단기간 동안 집중적인 샘플링을 수행할 수 있으며(예: 3일 연속으로 모든 샘플 포트에서 샘플링) 이 기간 동안 분리된 모든 미생물을 종 수준 식별하는 과정을 거쳐 시스템의 기준 개체군이 무엇인지 파악할 수 있다.
중단 이후 시설을 재가동 할 때에도 추가적인 샘플링을 통해 시스템이 중단 전과 동일한 통제 상태로 유지되었는지 또는 실제로 개선되었는지 파악할 수 있다.
용수 시스템에서의 주기적인 미생물 식별: 주기적 일정은 데이터를 수집하는 가장 간단한 방법일 수 있으며, 계절적 변동을 고려하여 “모두 식별” 접근 방식을 적용할 기간을 정의해야 한다.
예를 들어, 1년 차에는 매달 용수 시스템에서 회수된 모든 미생물을 식별해 계절적 변동이 발생하는 시점이나 시스템 사용이 미생물 생태계에 미치는 영향을 파악할 수 있다. 2년 차에는 "모두 식별" 기간을 분기별 시행으로 줄일 수 있으며, 3년 차 및 이후 연도에는 이를 격년으로 수행하는 방법도 고려할 수 있다.
데이터 활용: 이 데이터는 용수 시스템의 정상 운영 매개변수가 무엇인지 이해하는 데 유용한 자료가 된다. 특히 상온에서 운영되는 용수 시스템의 경우 그람 음성 미생물이 존재할 가능성이 높으며, 이러한 미생물은 시설의 정기적인 환경 모니터링에서도 나타날 수 있다. 용수 시스템과의 연관성을 통해 근본 원인 및 후속 시정 조치와 예방 조치에 유용한 정보를 제공할 수 있다.
결론
제약 용수 시스템은 시간이 지나면서 자연스럽게 진화하는 고유한 생태계이다.
시스템 초기 가동, 일상적인 사용 및 재적격성 평가 과정에서 발견되는 미생물을 이해하면 시스템 성능과 계절적 변동에 대한 중요한 통찰을 얻을 수 있다. 시스템에 대한 기초적인 이해는 용수 처리 시스템의 소유자가 통제 상태의 변화를 감지하고, 시스템의 통제력을 회복하기 위해 적시에 신속하게 대응할 수 있도록 도와준다.
