새로운 EU GMP Annex 1은 오랜 논의 끝에 2022년 8월에 승인되었다. 사람들은 규제 혁신이 의약품 품질 보증에 있어 한 단계 더 발전할 것이라고 기대할 수 있다. 하지만 정말 그럴까?

우리는 Annex 1의 변경사항을 깊이 있게 설명하지 않는 세미나와 회의가 폭발적으로 증가하는 것을 목격했다. 따라서 Annex 1에서 클린룸 요구사항과 관련하여 엄청난 혼란을 볼 수 있다. Annex 1을 개정한 사람들이 PDA가 EU GMP 위원회에 제출한 의견을 무시하는 것은 유감스러운 일이다.

변화가 긍정적인지, 아니면 무의미하고 심지어 제품의 품질을 위태롭게 하는 것인지 살펴보자. 이와 관련하여 몇 가지 고려해야 할 사항이 있다.

- 클린룸 분류 vs 모니터링

- 필수적인 Door Interlocking 및 안전 문제

- RABS 및 아이솔레이터

- 기타

Tables for particle concentrations

공기 중 입자 농도 한계기준은 이전 버전의 Annex 1에서 여러 가지 변경 사항이 있었다. 새로운 Annex 1에서는 더 많은 변경 사항이 적용되었으며 분류 및 모니터링에 대한 제한도 분리되었다(표 1 및 표 5).

이 표들은 흥미로운 질문을 던진다.

Limits for particles ≥ 5.0 μm

이 문제는 얼마 전 "Cleanroom Technology"에 실린 저자의 기사에서 논의된 바 있다. 이 기사는 여러 가지 이유로 0.5 μm 이상과 5.0 μm 이상, 두 가지 크기로 공기 중 입자 농도를 제어하는 것은 전혀 의미가 없음을 보여준다.

MPPS 포인트 및 필터 효율성: 공기 필터 효율성은 MPPS (Most Particles Penetrating Size) 특징 때문에 입자 크기에 따라 크게 달라진다. 이 MPPS 포인트는 HEPA 필터의 경우 0.3에서 0.5 μm 사이이다. 따라서 0.5 μm 입자는 0.5 μm에서 필터 효율이 가장 낮기 때문에 최악의 경우(0.5와 5.0 옵션)를 나타낸다. 더 큰 입자 여과의 경우, 효율성이 빠르게 증가한다. 5.0 µm 이상 입자의 경우에는 수십 배를 초과한다. 따라서 필터가 0.5 μm 한계기준을 통과하면 5.0 μm 한계기준을 통과하고 5.0 μm 입자의 위험은 무시할 수 있다.

이 필터의 특징은 EN 1822-1 표준(1990)에서 명확하게 설명되어 있다. 그렇기 때문에 클린룸에 대한 EU GMP 요구사항이 등장했을 때, 1980년에는 일반 대중에게 명확하게 이해되지 않았다.

그러니 그때는 용납될 수 있었던 것이 지금은 용납될 수 없는 것이다.

미국과 EU의 차이점: 미국 FDA와 EU의 입자 크기 요구 사항은 다음과 같다.

 - EU는 0.5 이상과 5.0 μm 이상의 입자 크기 모두에 대한 한계기준을 설정하지만

- FDA는 0.5 이상 한계기준만 설정한다

이것은 미국의 의약품이 유럽의 의약품보다 더 나쁘다는 것을 의미하는가? 누가 이 버전을 증명할 수 있는 증거를 단 하나라도 제시할 수 있는가? 아니다! 증거가 없다! 미국과 EU의 GMP 표준이 등장했던 1980년에는 이것이 논의의 대상이 될 수도 있었지만, 40년의 경험을 거친 지금, 이 주제는 논의되고 있지 않다.

5.0 μm 이상의 한계기준은 없애야 할 주장임을 분명하게 말할 때가 되었다.

어떤 사람들은 5.0 μm 이상의 입자가 미생물을 운반할 수 있으므로, 이를 제어하면 미생물학적인 청결을 제공하는 데 도움이 된다고 말한다. 또 다른 의견은 작업자가 제품에 침전될 수 있는 큰 입자는 배출하여, 청정실에서 배기되지 못하도록 하고, (공기 재순환의 경우) 추가적인 여과가 되지 못하도록 한다는 것이다.

그러나 이러한 사건의 중요성은 실제 실무에서는 관찰되지 않았으며 임의적인 사무실 의견으로 간주될 수 있다.

Critical and non-critical zones

5.0 μm 입자를 실험하는 것은 의미가 없다. 하지만 해당 실험을 진행한다면 기본 원칙을 존중하는 것이 필수다. 우리는 여기서 또다시 혼란을 보게 된다.

5.0 μm/m³ 이상의 입자에 대한 농도 한계기준은 C 및 D 등급에 대해 지정되고 A 및 B 등급에 대해서는 지정되지 않았다. 따라서 A 및 B 등급의 Critical zone은 통제(5.0 μm/m³ 이상의 입자)되지 않을 수 있지만 2차적으로 중요한 C 및 D 등급은 통제되어야 한다.

Critical zone에 대한 요구는 2차 중요 지역에 대한 요구보다 더 엄격해야 한다. 품질과 상식에 대한 관리는 어떠한가?

5.0 μm 이상인 경우 한계기준, 입자 29개: 2008년까지 5.0 μm/m³의 경우 한계기준이 입자 1개로 존재했다. 이후 A 등급은 20개 입자, B 등급은 29개 입자로 변경되었다. 이것은 문제를 이해하지 못한 채 Annex 1과 ISO 14644-1 표준을 조화시킨 결과였다.  Annex 1-2022는 A 등급과 B 등급 모두에 대해 한계기준을 29개 입자로 설정하여 기준이 훨씬 더 약해졌다. 그러나 이는 2007년 이전의 Annex 1보다 1~2배 더 약한 수치이다!

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입자 계수 문제: 5.0 μm 입자는 공기 샘플량(통계 문제)과 튜브 상의 큰 입자 침착으로 인해 클린룸 분류 및 모니터링에 심각한 문제를 일으켰다. 이러한 문제는 불필요하며 5.0 μm 한계기준을 철회하면 제거된다.

표 형식: 새로운 Annex 1은 이전과는 다른 형태의 표를 제공한다. 2022년 이전에는 점유 상태가 표의 두 번째 줄에 있었고 임계값 크기는 세 번째 줄에 있었다. 지금은 임계값 크기가 두 번째 줄에 있고 점유 상태가 세 번째 줄에 있다. 기호와 매개변수의 위치를 단순히 불합리하게 변경하면 현장에서 혼란이 발생할 수 있다. 이는 가장 신뢰할 수 없고 민감한 부문인 사람의 위험을 증가시킨다.

Start-up testing vs Routine monitoring

Annex 1은 start-up and routine monitoring을 위한 요구사항을 구분하며 매우 흥미로운 방식으로 수행된다. Annex 1은 어떤 의미에서는 5.0 µm 이상의 입자에 대해 한 걸음 더 나아갔다. A 등급과 B 등급에 대한 분류(start-up) 시험에서 5.0 µm 이상의 입자에 대한 시험을 취소했지만, 동시에 일상적인 제어를 위해 5.0 µm 이상의 입자에 대한 routine monitoring을 유지하고 있다. 따라서, 새로운 Annex 1은 start-up보다 더 상세하고 엄격한 routine monitoring을 명시하고 있다.

기본적인 규칙은 다음과 같다(그림 1). "start-up 테스트의 범위는 routine monitoring 보다 항상 더 커야 한다(wide)." 그렇지 않으면 시동 시 고장을 간과하고 일상적인 관리에서만 발견할 수 있다. Annex 1의 표 5는 이 규칙을 위반한다.

원칙적으로 start-up 시 시험 누락으로 인해 위험한 결함이 숨겨질 수 있는 상황이 발생할 수 있다. 그러나 이 결함은 routine 관리에서 발견될 것이다. 이 상황을 해결하기 위해서는 설계 변경이 필요할 수 있으며, 시설은 불행한 상황에 놓이게 된다.

Doors Interlocking

이전 Annex 1에서는 "한 번에 두 개 이상의 문이 열리는 것을 방지하기 위한 Interlocking System 또는 시각적 및/또는 청각적 경고 시스템"을 모두 허용했다. 이제 Annex 1에서는 "Doors Interlocking"을 필수적으로 요구한다. 그러나 이는 안전을 최우선으로 생각해야 하는 직원에게는 엄청난 안전 위반이다. 이로 인해 아래에 제시된 몇 가지 위험한 상황이 발생할 수 있다.

상황 1: Interlocking System에 결함이 있으면 사람은 응급 상황에서 클린룸에서 나올 수 없다. 쉽게 공황 상태에 빠질 수 있고 탈출 행동이 빠르게 이루어져야 하며 문이 서로 맞물려 있어 발생할 수 있는 것과 같은 장애물에 직면하지 않는 사람에게 경보 상황은 이례적이다.

상황 2: 이는 상황 1과 반대이다. 응급 상황은 없지만, 방 안에는 단 한 명의 사람만 있다. 작업자는 속이 메스꺼움을 느낄 수 있고, 에어록의 내부 문을 열고 기절할 수 있다. 외부 문이 연동되기 때문에, 상황을 해결하는 데 충분한 시간이 필요하다. 이 필요한 시간은 사람을 구하는 데 필요한 시간을 초과할 수 있다. 이 시나리오는 한 공장의 실제 사례를 반영하여 의무적인 Door Interlocking이 없어야 한다는 것을 시사한다.

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RABS and isolators

Annex 1 4.3항에는 “RABS(Restricted Access Barrier Systems) 또는 아이솔레이터는 요구조건을 보장하고 Critical zone에서 인간의 직접적인 개입과 관련된 미생물 오염을 최소화하는 데 도움이 된다. CCS 측면에서 RABS와 아이솔레이터의 사용을 고려해야 한다. RABS 또는 아이솔레이터 사용에 대한 모든 대안적인 접근 방식이 정당화되어야 한다."라고 말한다

첫 번째 문장은 절대적으로 정확하다. 하지만 두 번째 문장은 RABS와 아이솔레이터가 무균 제품 제조의 두 가지 과정, 즉 무균 공정과 사후 멸균 모두에 사용되어야 한다는 것을 의미한다.

그러나 이 둘은 근본적으로 다르다. 사후 멸균은 제품이 최종 밀봉된 용기에서 멸균되는 것을 의미한다. 이는 멸균 보증 수준이 10^-6보다 나쁘지 않음을 확실하게 보장한다. 어떤 RABS 또는 아이솔레이터도 필요하거나 유익하지 않다.

이 아이디어는 하위 항목 "Aseptic preparation and processing"의 다른 항목에서 확인된다. "8.9항가능한 경우 A 등급에 대한 중요한 개입의 필요성을 줄이기 위해 RABS, 아이솔레이터 또는 기타 시스템의 사용을 고려해야 한다. 오염 위험을 최소화하기 위해… "

이는 사실이고 정확하다. RABS 및 아이솔레이터는 오직 무균 공정에만 제한된다. 제안사항: 4.3항에 무균 공정이라는 단어를 추가하라. 말하자면, RABS 또는 아이솔레이터는 요구조건을 보장하고 Critical zone에서 인간의 직접적인 개입과 관련된 미생물 오염을 최소화하는 무균 공정에 유익하다. 이들의 사용은 CCS에서 고려되어야 한다. 무균 공정을 위한 RABS 또는 아이솔레이터의 사용에 대한 대안적인 접근법은 정당화되어야 한다.

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Cleanroomtechnology에서 원문 확인