FDA는 Diethylene Glycol(DEG)과 Ethylene Glycol(EG) 대체가 어려운 제품을 제조할 위험성이 높은 것으로 평가되는 세계 각국의 기업이나 오염에 취약한 부형제를 사용하는 기업에 대한 감시를 강화하고 있다.

2023년 11월 1일 SBIA(Small Business and Industry Assistance) 프로그램이 후원하는 제약 품질 심포지엄에서 FDA 규정 준수 담당자인 Matthew Dionne은 이들 화학물질로 인한 사망자가 발생한 데 따른 조치라고 밝혔다. 그는 DEG와 EG 오염 제품이 미국 공급망에 영향을 미치지 않았다고 지적했다.

또 다른 우려되는 추세는 DEG와 EG에 대한 성분 물질의 테스트가 느슨하다는 것이다. Dionne은 기관에서 이 분야에 대해 Warning letters를 점점 더 많이 보내고 있다고 설명했다. FDA가 2023년도에 발표한 94건의 GMP Warning letters 중 34%가 약물에 대한 부적절한 심사를 우려 사항으로 꼽았다. 2022년에는 Warning letters 중 5%만이 이 우려 사항에 주목했으며 2021년도에는 1%였다.

History of contamination

CDER(Center for Drug Evaluation and Research) 내 OMQ(Office or Manufacturing Quality)에서 근무하는 Dionne은 DEG가 Sulfanilamide의 부형제로 사용된 1937년까지 거슬러 올라가 100명 이상의 사망자가 발생하는 등 부형제의 DEG와 EG 오염은 오랜 역사를 갖고 있다고 지적했다.

Dionne은 최근 인도, 인도네시아, 그리고 캄보디아에서 만들어진 오염된 제품과 관련된 DEG 중독 사건으로 역사가 반복되고 있다고 말했다. 이 사건들은 7개국에 걸쳐 12개의 제조업체의 20개 제품에 영향을 미쳤다.

이러한 중독으로 2022년 3개국에서 300명의 사망했으며, 대부분의 사망자는 어린이에게서 발생했다. 이 사건으로 인해 WHO는 부형제 GMP에 대한 지침을 업데이트하게 되었다.

Supply chain monitoring, guidance

Dionne은 이들 사망자가 나온 뒤 FDA가 보건 단체, 보건 규제 당국, 업계 등과 "광범위하게" 교류해왔으며 이 분야에 대해 "모니터링을 강화했다"고 말했다.

이러한 " heightened supply chain monitoring"의 결과로, FDA는 액상 제제를 면밀히 조사하고 있으며 회사들이 성분을 적절하게 테스트하고 있는지 확인하기 위해 " geographies of concern"에 위치한 의약품 제조업체와 DEG 및 EG의 영향을 받을 수 있는 고위험 부형제를 사용하는 회사에 174건의 기록 요청을 보냈다.

FDA는 또한 2007년에 발행된 DEG 및 EG 테스트 지침을 업데이트하여 의약품 제조업체, 화합물 조제업체, 재포장업체 및 공급업체에게 고위험 약물 성분의 DEG 또는 EG 오염을 식별하는 방법을 지시했다.

Dionne은 최근 오염 사건이 글리세린에서 이러한 물질이 발견된 다른 해와는 다르다는 점을 지적했다. 보다 최근의 사례는 Propylene Glycol을 DEG와 EG로 대체하는 것과 관련된 것으로 보인다. "불성실한 제조업체와 공급업체는 경제적 이득을 위해 값비싼 성분 대신 DEG와 EG를 부형제에 사용하거나 부형제로 사용해 왔다"고 말했다.

그는 "완제의약품 형태의 현장에서 GMP 관리 부족으로 인해 오염 물질이 의약품에 유입될 수 있었다"고 덧붙였다.

그는 DEG와 EG 오염 제품이 아직 미국 공급망에 영향을 미치지 않았다고 지적했다.

Manufacturers must test their products

Dionne은 제조업체가 공급업체에서 테스트를 거쳤더라도 구성성분을 테스트해야 한다고 말했다.

21 CFR 211.84의 GMP 규정에 따르면, 제조업체는 출하에 "적절하다고 간주"될 때까지 구성 요소 및 마개를 테스트하거나 불합격시켜야 한다. 규정에 따르면, 의약품 제조업체는 공급자의 COA(Certificate of Analysis)에만 의존할 수 없고, 부형제에 대한 확인시험(identity)을 수행해야 한다.

Dionne은 “제조업체가 최소한 한 번의 특정적인 확인시험을 수행한다면 COA가 허용될 수 있다.”라고 말했다. 

Raps에서 원문 확인