PAI(pre-approval inspection), BIMO(bioresearch monitoring), 일상적인 감사 등 FDA 감사는 의약품의 수명 주기를 진행하는 데 있어 중요한 단계이다. FDA 감사 중에 감사자가 관찰한 모든 문제는 FDA Form 483에 기록된다. 관찰은 제품이 사용하기에 부적합하거나 안전하지 않다는 것을 나타낼 수 있는 사양 부적합이 의심되는 위험을 기반으로 식별된다.

 

관찰 내용에 어떻게 대응하느냐에 따라 Warning letter나 집행 조치와 같은 보다 심각한 결과로 확대되는지 여부가 결정된다. 공개된 Warning letter를 검토한 결과, Form 483에 대한 적절한 응답을 통해 상당 부분을 피할 수 있었음을 확인했다. 우리의 목표는 귀하가 FDA observations를 받은 후 결과를 최적화하기 위한 적절한 조치를 취할 수 있도록 돕는 것이다.

 

다음 단계는 FDA Form 483 inspection observations에 대한 최적의 대응을 위한 조치를 안내한다.

 

1. 관찰의 이해

가장 중요한 첫 번째 단계는 문서화된 관찰 내용을 이해했는지 확인하는 것이다. 감사 중에는 상황을 정확하게 이해할 수 있도록 조사원과 확인된 subject matter expert (SME) 간의 논의 내용을 명확히 하는 것이 중요하다. 필요한 경우 토론을 중단하여 다른 SME와 협의하고 규정 준수 증거를 수집할 수 있다. Daily wrap-up은 확인된 규정 준수 격차를 확실히 이해할 수 있는 기회이다.

 

감사 종료 회의에서 감사관은 기록된 모든 관찰 사항에 대한 요약을 제공한다. 모든 관찰 내용을 완전히 이해하여 적절한 조치를 취할 수 있도록 감사관으로부터 설명을 듣는 것이 중요하다. 감사 과정에서 관찰 사항이 수정되었다면, 구현된 시정 조치에 대한 객관적인 증거를 제시해야 한다. 그 당시 감사관이 이를 수락하면 관찰 내용이 종료될 수 있기 때문이다.

 

 

2. 결과 조사

감사관이 떠난 후에는 감사 결과를 처리할 시간이다. FDA가 문서화할 만큼 critical하다면, 이를 수정해야 할 필요가 있으므로 지적사항을 진지하게 받아들이는 것이 중요하다. 일부 FDA Form 483은 실제 우려 사항을 설명하지 않는 "상용구" 언어로 작성되었다. 확인된 규정 준수 격차를 정확하게 정의하고 문제 진술을 명확히 하기 위해서는 지적사항의 맥락에 대한 추가 연구가 필요할 수 있다.

 

문제 진술이 작성된 후에는 근본 원인에 대한 조사를 시작하고 적절한 시정 조치를 결정할 수 있다. 조사 범위, 조사에 사용된 근본 원인 분석 도구 및 조사 결과를 반드시 문서화해야 한다. 각 지적사항에 대해 근본 원인과 필요한 CAPA를 명확하게 파악한다.

 

지적사항이 환자 안전에 미치는 영향은 FDA에 매우 중요하다. 제품의 안전성, 식별, 강도, 순도, 품질에 대한 평가를 포함하여 제품 및 환자에게 미치는 영향을 다루어야 한다. 사용된 조사 방법, 해당 조사의 결과, 영향 분석의 결과 및 취해진 조치를 완전히 문서화한다.

 

특정 상황을 해결하기 위해 즉각적인 수정이 이루어졌을 수도 있지만 재발 방지를 위해 필요한 추가 조치를 확인하는 것도 필요하다. 즉각적인 초점을 넘어 조사를 확대하여 유사한 위험 영역이 해결되도록 하는 것이 중요하다. 기여 요인이 될 수 있는 시스템적 문제를 찾아야 한다. 이러한 예방 조치 사고방식을 통해 다른 시스템의 유사한 격차를 검토한다-더 긴 시간, 동일한 시스템을 사용하는 다른 제품 및 다른 품질 시스템의 유사한 프로세스를 살펴본다. 시스템적 요인이 확인되면 이러한 관련 근본 원인을 해결하기 위한 추가 조치가 필요하다.

 

또한 확인된 문제를 바탕으로 영향 받은 제품과 영향을 받은 로트(lots)에 대한 제품 조치의 필요성을 평가할 필요가 있다. 부적합 사항으로 인해 잠재적으로 영향을 받을 수 있는 다른 로트에 대한 조사가 필요한지 여부를 결정한다. 제품 조치가 필요한 경우 현장 및 유통 중인 현재 재고에 대한 quality holds 할 수 있다.

 

 

3. 시정 및 예방 조치(CAPA) 계획 수립

다음 단계는 전체 CAPA 계획에서 계획된 모든 CAPA를 문서화하는 것이다. CAPA 계획은 의도된 조치를 문서화하고 그 과정에서 진행 상황을 입증하는 데 사용되며, 개별 조치가 완료되면 종료를 보고하는 데 사용된다. CAPA 계획은 현실적인 기간 내에 달성 가능한 진정한 해결책의 구현을 다루게 된다. 또한 언급된 특정 문제뿐만 아니라 확인된 시스템적 문제의 수정도 다루어야 한다. 즉시 완료할 수 없는 조치에 대해서는 상세한 설명, 완화 계획 및 완료 기간을 제공한다.

 

CAPA의 이행을 위해서는 SOP를 개정하고, 새로운 SOP를 개발하며, 시험방법, 프로세스, 시스템을 검증 또는 재검증하기 위한 변경 제어가 필요할 수 있다. 필요한 교육이 변경의 일부로 확인되고, 변경을 이행하기 전에 교육이 완료되도록 해야 한다.

 

조치를 완전히 이행하는 데는 상당한 시간이 걸릴 수 있으므로, 완화 계획을 개발하면 영구적인 해결책이 마련될 때까지 규정 준수를 보장하기 위해 취해야 할 조치가 식별된다. 이 계획에서는 추가적인 제조 관리, 공정 모니터링, 공정 중 테스트 또는 출하시험과 같은 중간 관리를 식별해야 한다. CAPA 계획에는 또한 취한 조치가 식별된 문제를 해결하는 데 의도된 영향을 미쳤는지 확인하기 위한 집중적이고 측정 가능한 유효성 검사가 포함되어야 한다. 결과에 대한 객관적인 관점을 위해 조사에 참여하지 않은 전문가를 활용을 고려할 수 있다.

 

 

4. FDA에 대응

FDA는 Form 483에 대해 영업일 기준15일 이내에 사전 답변을 요구하고 있으며, Form 483이 광범위한 경우에는 완전하고 상세한 답변을 제공하기 위해 15일 이내에 연장을 요청하여 응답하는 것이 허용된다.

 

CAPA 계획이 잘 정의되어 있는지 확인하는 것이 중요하다. 각 지적사항을 개별적으로 다루고, 식별된 관련 시스템적 문제를 포함한다. 또한 조사 과정, 사용된 근본 원인 조사 도구, 조사 결과 및 식별된 CAPA에 대한 자세한 문서도 포함해야 한다. 문제를 즉시 해결하기 위해 이미 취한 조치에 대한 전체 설명과 함께 객관적인 완료 증거를 제공한다. 추가 조사 또는 CAPA 이행을 위해 추가 시간이 필요할 경우 완료 목표 날짜를 제공한다.

 

또한 CAPA 계획의 진행 상황을 매우 면밀히 추적하고 모든 CAPA가 종료된 것으로 보고될 때까지 FDA에 주기적인 후속 letter를 준비해야 한다. 진행 중인 조치에 대해서는 현재까지 완료된 작업에 대한 설명과 남은 조치에 대한 현실적인 예상 완료 날짜를 제공한다. 보류 중인 조치에 대한 지연 사항과 그 영향을 완화하기 위해 수행된 조치에 대해 설명하고 발견된 새로운 정보도 포함하여 설명한다. 조치가 완료되면 변경 사항, 문서 업데이트 및 교육이 수행된 증거를 제공해야 한다.

 

 

5. 향후 감사에 대한 후속 조치 및 준비

식별된 지적사항을 처리할 때, 조사 과정을 문서화하고 지적사항이 어떻게 처리되었는지에 대한 기록을 유지하기를 원한다. 지적사항 목록, 조사 계획 및 결과, 파악된 근본 원인, CAPA 이행 및 취한 모든 조치에 대한 객관적 증거를 포함하는 패키지를 구성하여 다음 감사 시 검토할 수 있도록 해야 한다.

 

다음 FDA 감사 시 반복적으로 발견되면 Warning letter가 나올 수 있으므로 향후 유사한 문제 및 우려 사항이 있는지 품질 시스템을 모니터링하는 것이 중요하다. 또한 FDA 웹 사이트에서 FDA가 가장 많이 인용한 지적사항을 검토할 것을 권장한다. 관찰 결과를 통해 FDA가 주목하고 있는 중요한 주제를 확인하여 준비가 되었는지 확인할 수 있다.

 

 

FDA Form 483 Inspection 지적사항에 대해 적절히 대처

감사가 끝난 후 FDA Form 483을 받는 것은 불안할 수 있지만, 이러한 단계를 따르면 조사 결과가 적절하게 처리될 수 있다. 또한 확인된 문제점에 대한 시정은 물론, 관련된 문제를 발견하고 시정함으로써 전반적인 품질 시스템을 개선하는 기회가 될 수 있다.

 

또한 FDA는 9월 6일에 "FDA 감사와 데이터의 이해" 웨비나를 개최한다. 

 

 

 

pharmaceuticalonline에서 원문 확인