FDA의 CBER(Center for Biologics Evaluation and Research)은 7월 13일에 세포 및 유전자치료제(CGT)의 임상시험 의뢰자들을 대상으로 어떠한 유형의 변경사항이 발생했을 때 기존 의약품에 대한 임상시험계획승인신청서(IND)와 생물의약품허가신청(BLA)을 새로 작성해야 할 필요가 있는지를 파악할 수 있도록 관련 가이드 문서를 발행하였다.

해당 가이드 문서는 제조 변경이 변경 전 제품의 품질에 부정적인 영향을 끼치지 않는다는 것을 보여주는 비교동등성 시험에 포함되어야 하는 정보들에 대해서도 다루고 있다.

현재 FDA 가이드문서는 비교동등성 시험과 생물의약품에 대한 제조 변경을 관리하는 것에 대해서 다루고 있지만, 세포 및 유전자치료제는 다루고 있지 않다. 해당 가이드 문서의 범위에는 전염병 백신, 박테리오파지 제품, 생균치료제, 대변 미생물총 이식 제품과 알레르기 치료제가 제외되었다.

FDA에서 언급하는 바는 다음과 같다. “신속 임상개발 중 제조 변경을 용이하게 하기 위해서, CGT(세포 및 유전자치료제) 제품의 제조업자들은 제품 개발의 속도와 임상 개발의 단계와 맞도록 보장해야 한다. 예를 들어, 잠재적인 확장성을 가지도록 설계된 제조 공정에서 생성된 제품을 사용하여 임상시험을 수행할 경우, 이는 나중에 제조 공정의 규모가 커졌을 때 임상 개발에 지연이 생길 확률을 줄이는데 도움이 될 수 있다.”

해당 조언은 FDA와의 이전 미팅에서 “주요 시험 후 제조에 변경을 가하는 것을 삼가하여 이후에 제품이 기준을 이탈하는 것(OOS)과 같은 문제들이 발생하는 것을 방지해야 한다”는 공식적인 발언과 연결된다.

세포 및 유전자치료제 제품들의 복잡성으로 인해, 제조 변경과 같은 것들을 관리하는 것은 매우 어려울 수 있다. FDA에서 언급하길, 이러한 변경들은 제품의 품질을 올리거나, 제품의 공급을 늘리고 또는 제조 효율을 높이기 위한 목적으로 수행될 수도 있다고 한다.

FDA는 “일부 변경사항들은 제품의 design 혹은 특성을 근간적으로 변형시켜, 새로운 제품이 되는 결과가 발생할 수도 있으며, 새로운 임상시험용 의약품으로 임상시험을 수행할 시 일반적으로 별개의 IND를 제출하여야 한다(21 CFR 312.20).” 라고 언급했다.

새로 IND를 제출하여야 하는 변경사항들의 예시는 다음과 같다:

- 세포치료제 제품의 출발물질이 되는 세포의 변경 (예시: 동종 유래에서 자가 기증자로 변경하거나, 지방 유래 세포에서 탯줄 기반 세포로 

  변경하는 것)

- 사용하는 세포 유형을 변경하는 것(예시: CD4+ T 세포를 단독으로 사용하는 것에서 CD4+와 CD8+ T세포를 혼합하여 사용하는 것으로 변경)

- 생체 유전자 치료제에 사용되는 바이러스 벡터의 tropism 혹은 혈청형을 바꾸는 capsid 혹은 외피를 변경하는 것

- 이식유전자(transgene)의 순서를 변경하거나 이식유전자를 추가하는 것(예시: 키메라 항원 수용체의 세포 내 신호 전달 도메인을 

  변경하는 것)

비교동등성 시험

임상시험 의뢰자들은 FDA에 비교동등성 시험자료를 제출하여 해당 변경이 변경 전 제품의 품질에 악영향을 미치지 않는다는 것을 증명해야 한다. 해당 시험 보고서들은 생물의약품허가신청 (BLA) 혹은 IND의 CTD문서 내 3.2.S.2.6 혹은 3.2.P.2.3 항목으로 제출하여야 한다.

비교동등성 시험 보고서는 “과거 제조 데이터를 포함한, 비교동등성 시험 데이터의 완전성을 평가하여, 변경 전, 후의 제품의 비교가 가능한지를 결정해야 한다.”

비교동등성 시험 보고서를 IND 혹은 BLA에 제출할 때, 제조업자들은 제출물의 내용을 요약하고, 변경사항을 묘사하고, 변경 사항에 대한 근거를 제공하며, 변경사항을 적용할 timeline을 포함한 Cover Letter를 제출하여야 한다.

FDA 측은 임상시험 의뢰자가 ICH Q9 가이드라인을 참조하여 제조 변경이 제품 품질에 영향을 주는지 여부를 결정할 것을 권장하고 있다.

“CGT 제품의 제조 변경에 대한 위험을 평가하는 절차는 다른 의약품 유형의 위험 평가와 비슷하고, 관련 도구들도 동일하게 전반적으로 적용할 수 있다.”라는 것이 FDA의 입장이다.

FDA에서 추천하는 바는 바로 임상시험 의뢰자들이 모든 중요 제조 변경사항, 특히 제품의 전주기 중 후반 단계에 있을 때 해당 변경을 적용한 경우, 적용한 경우 이러한 변경사항들을 CBER과 논의하는 것이다.

해당 가이드라인은 초안이며 9월 12일까지 의견을 받을 예정이다.

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