무균 충전 작업은 신규 작업이거나, 혹은 개정된 작업의 일부분인지 여부에 관계없이 여러가지의 잠정적 논쟁거리나 고려사항들을 마주할 수 있다. 이에 대한 예시로 보통 적절한 배리어 기술(RABS vs 아이솔레이터), 청정 등급과 에어록 기술을 결정하는 것, 작업원, 자재 및 도구에 대한 작업의 흐름을 규정에 맞게 설계하는 것, 적용 가능한 규정 및 가이드라인을 식별하는 것, 등과 같은 사항들이 포함된다.

PUPSIT의 의미는 사전 및 멸균 후 완전성 검사(Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing)를 뜻한다.

최근, 한 주제가 주목을 받기 시작하면서 업계 내에서 점점 더 활발하게 논의가 이루어지고 있는데, 바로 무균 액제 필터의 사용점(Point of use)에 PUPSIT, 즉 사전 및 멸균 후 완전성 검사를 수행하는 것 대한 이야기이다. 본 글에서 해당 주제에 대한 정확한 내용과 가이드라인을 제공할 수 있으려면, 충전 작업에 연관된 모든 작업원(감사자도 이에 포함된다!)들 사이에서 언제나 거론되는 질문들을 다루는 것이 도움이 될 수 있을 것으로 보인다.

 (1) PUPSIT은 무엇이고 수행하는 이유는 무엇인가?

1997년 EMA의 “Good Manufacturing Practice for Medicinal Product”에서 처음 소개되었으며, PUPSIT의 의도는 결합된 멸균 필터의 완전성을 사용 전에 검증하여, 필터를 사용하기 전 준비하는 단계(멸균절차)에서 손상되었거나 완전성이 손실되었는지 여부를 확인하기 위함이다. 듣기에는 합리적이지만, 여기서 잠시 생각해보자, 보통 업계 내에서 일반적으로 하는 대로 충전 후에 필터의 완전성 시험을 수행한다면, 필터를 사용하기 전에 완전성을 한 번 더 시험할 필요가 있을까? 그저 충전 절차만 더 복잡하게 만들고 무균성에 위해를 가할 수도 있지 않을까?

사실, 여기서 걱정해야 하는 부분은 바로 필터 멤브레인 내부에 생긴 경미한 결함에 대한 *flaw masking이라는, 멸균 혹은 설치 절차를 수행함에 따라 발생할 수 있는 현상이다. 필터에 생긴 결함이 배치 제조 중 여과 공정을 수행할 때 “막힐” 수도 있으며, 이렇게 막히는 경우 그 결과로, 결함이 있는 필터가 필터 멤브레인 내에 박힌 오염물로 인해 사용 후 완전성 시험 상으로는 적합으로 판정되는 경우가 발생할 수도 있다. 해당 결함으로 인해 일정량의 액체가 결함이 생긴 부분을 지나가 batch의 무균성에 영향을 끼칠 수도 있다.

여기서 걱정해야 하는 부분은 바로 필터 멤브레인 내부의 사소한 필터 결함에 대한 flaw masking이라는, 멸균 혹은 설치 절차를 수행함에 따라 발생할 수 있는 현상이다.

*flaw masking(=filter masking)이란? : hypothesized to occur when, for example, a filter is damaged during sterilization such that it allows bacterial penetration, but that the damage becomes plugged during the filtration process to such an extent that it allows the filter to exhibit a passing post-use integrity test result.

이러한 우려사항을 중점으로, PDA/BioPhorum이 서로 협업하여 PUPSIT에 대한 내용을 다루었고 관련 연구를 2020년에 마무리하였다. 연구를 통해 발견한 바에 따르면 filter masking이 실제로 발생하는 현상이기는 하나, 무균의약품 제조 중 이러한 현상이 발생할 확률은 매우 낮고, 업계 내 데이터에 따르면 무균 절차를 통해 필터에 경미한 결함이 생기는 경우 또한 매우 드물다고 한다. 그렇지만, PUPSIT의 수행을 줄이는 것에 대한 근거는 과학적인 데이터와 지식에 기반하여야 하며, 적어도 소규모 batch 생산에는 해당 내용이 적용되어야 한다.

 (2) 그렇다면, 반드시 PUPSIT을 수행해야 하는가?

해당 기사가 게시된 시점에는, PUPSIT 수행의 필요성도 어느정도 그 열기가 가라앉아 해당 제품을 판매하는 시장이 어느 규정을 준수하는지에 따라 달라지는데, 그 이유는 PUPSIT과 관련된 규정 요구사항들이 현재 전세계적으로 동일하지 않기 때문이다. 만약 제품을 EU, 오스트레일리아 혹은 WHO 가이드라인에 따르는 기업에 수출할 경우, PUPSIT은 필수로 수행하여야 한다. 인도 FDA 가이드라인의 경우 스테인리스 강 하우징과 일회용 여과 시스템 간 요구사항을 다르게 적용하고 있으며, 미국의 FDA, CFDA 그리고 일본의 FDA은 PUPSIT에 대하여 비교적 적게 요구하는 편이다.

Annex 1 개정판의 초안을 작성하면서, EC는 WHO및 PIC/S와 긴밀히 협업하여 지금의 국제기준을 유지시키고자 하였다.

그렇지만, EC는 Annex 1 개정판의 초안을 작성하면서 WHO및PIC/S와 긴밀히 협업하여 지금의 국제기준을 유지시키고자 하였으며, 개정된 Annex 1 문서를 공개하여 의견을 수렴하는 동시에 각 단체에서도 해당 문서에 대한 검토업무를 수행하였다.

특히, 실무 팀 멤버들 중에 FDA 소속의 인원들도 포함되어 있으므로, FDA와 PIC/S를 포함하여 PIC/S를 따르는 모든 기관에서PUPSIT에 대하여 이번에 새로 개정된 입장을 가이드 문서에 적용할 것으로 예상된다.

 (3) PUPSIT은 어떻게? 그리고 어디에 수행해야 하는가?

PUPIST을 수행할 순환 시스템(circuit)의 설계는 사후 필터 완전성 시험에 사용되는 것과 비슷하게, 필터에 대한 완전한 wetting과 관련하여 venting 및 시험의 시퀀싱(sequencing)이 요구된다.

유틸리티 서비스 또한 마찬가지로 비슷하게, 전력 및 압축 가스(공기, 질소)를 사용하여 해당 순환 시스템(circuit)의 시험을 수행한다. PUPSIT은 여과 시스템의 조립이 완전히 이루어져 bulk 제품에 대한 무균 여과 작업을 수행할 준비가 완료된 시점에서 해당 시스템의 사용점에 대하여 시험이 수행된다.

PUPSIT에 대한 시스템의 설계는 사후 필터 완전성 시험에 사용되는 것과 비슷하다.

시험에 사용한 압축공기의 venting 과 wetting fluid 배출 및 수집 절차는 무균 배리어 필터를 사용한 여과 작업과 liquid path(액제가 지나가는 구간)의 완전성을 유지할 수 있도록 설계되어야 한다. 그리고 사후 완전성 시험을 뒤이어 각 사용점에 수행하거나 제품, 압축공기의 venting 및 배리어 무균 필터의 위치를 대체하는 지점에서 수행할 수도 있다.

IPA를 wetting fluid용으로 사용할 경우 안전 고려사항을 제공해야 한다.

 (4) 앞으로의 전망

기존 혹은 신규충전 작업에 PUPSIT을 당장, 혹은 추후에 적용할 계획을 세우는 것은 가이드라인의 현재 및 잠재적인 상태를 고려했을 때, 가장 신중하게 접근해야 하는 길이 될 것으로 보인다. PUPSIT 시스템 설계와 계획된 작업의 순서는 위험 평가를 수행함으로써, 제품이 통과하는 라인의 무균성을 유지할 때 마주할 난관에 대비하여야 한다. 이는 PDA/BioPhorum의 연구를 참고하여 평가 계획에 대한 방향을 잡을 수 있다.

PUPSIT 역량을 구현할 계획을 세우는 동시에, 필요에 따라, PUPSIT을 사용하지 않고 사후 필터 완전성 및 제품 무균성 시험을 수행한 결과를 기반으로 과학적 데이터를 확보하고 수립할 프로그램을 완성할 수 있다.

PUPSIT에는 아직 시험과 연구가 가능한 정보가 많이 남아있다. 본 기사를 작성한 목적은 PUPSIT이라는 주제에 대하여 그 의도와 현 주소를 이해하는데 명확한 가이드를 주기 위함이다.

Cleanroom Technology에서 원문 확인