Annex 1과 ISO 14644 문서들이 새로 개정되면서, 세부적인 가이드라인이 청정실과 HVAC 시스템에 대한 계획 및 GMP 준수 작업에 적용되었다. 그럼에도 불구하고, 아니면 더 정확하게는 이로 인해서, 실제 적용 시 “recovery time”과 그에 따라 필요한 “clean-up phase”에 대한 질문이 자주 거론된다. 이 둘은 각각 다른 요구사항일까? 혹은 둘 다 같은 것일까? 무균 의약품에만 적용되는 개념일까? 아니면 비 무균 의약품에도 적용이 될까? 측정할 시에는 작업중 수행해야 할까? 아니면 유휴상태(at rest)일 때 해야 할까?

Clean-up phase

Clean-up phase를 설정하는 것은 Annex 1에서 요구하는 사항이다. Clean-up phase란 환기 시스템이 “작업 중” 상태일 때 구역 내 입자 분포를 “유휴(at rest)” 상태의 입자 분포 기준까지 청소하는데 경과되는 시간을 의미한다. 결론적으로, clean-up 시간은 “작업 중” 상태일 때 측정을 시작해서 “유휴(at rest)” 상태를 끝으로 측정을 완료한다. 이때 clean-up phase의 요구조건은 20분 미만이다.

Annex 1은 무균 의약품 제조에 적용되지만, 다른 제형의 제조에도 적용하여 사용할 수 있다. 게다가 이는 매우 현명한 선택이기도 한데, 특히 분진이 많이 발생하는 제형(예: 고형제)을 생산할 때, 제품의 교체 시 교차오염의 발생을 막는 것은 매우 중요한 사항이기 때문이다. 제조 장비를 세척하는 것 외에도, 시설 및 청정실 내 공기 역시 제품을 새로 제조하기 전에 청소하여야 한다. 따라서 환기 시스템을 통해 깨끗한(유휴) 상태까지 다시 도달하는데 걸리는 시간을 알아야 한다. Clean-up phase는 B, C 그리고 D 등급(A등급은 제외) 청정도의 구역에 대하여 설정되고, 비 무균제제 제조 구역 또한 타당한 근거(위험 분석 혹은 CCS)를 통해 설정이 가능하다.

따라서, 세척 밸리데이션에 더해, 제품 교체 이후 clean-up phase를 준수하는 것은 GMP 감사원의 질문인 “어떻게 교차오염을 방지하나요?”에 대한 답변의 일부가 될 수 있다. 그리고 또, 비 무균, 고형제의 제조에서도 같은 질문의 답을 찾는데도 도움이 될 수 있다.

Recovery time

Recovery time은 ISO 14644에서 요구하는 사항이며, 청정실의 환경이 공기 입자오염원에 잠시 노출된 이후 제한된 시간 이내에 기존의 청정등급으로 돌아갈 수 있는지를 확인하기 위해 recovery time test가 수행된다. 그러나 해당 test는 low-turbulence displacement flow의 경우에는 수행을 추천하지 않는다(clean-up phase의 경우, 이전 항목을 참조한다). 따라서 recovery time은 일정량의 입자가 추가된 유휴 상태의 환경에서 측정된다. Recovery time을 통해 에어록의 locking time에 대한 정보 역시 알 수 있다. 따라서 recovery time은 제조 구역에만 추천될 뿐 아니라 turbulent dilution flow가 적용된 모든 청정실에도 추천된다. Recovery time에 대한 표준 요구조건은 없으나, 각 제약 회사들은 recovery time을 설정하여야 한다. 또한, recovery time을 설정하는 기간의 간격은 따로 없으나 초기 적격성평가 (등급분류)때 수행되고 이후 격실 혹은 공기 순환율에 변경사항이 발생할 때마다 재 수행된다.

비록 두 측정값들은 완전히 다른 것들이지만, recovery time과 clean-up phase의 측정은 둘 다 이루어져야 한다. 

ECA Academy에서 원문 확인