EU GMP Annex 1에 부합하는 청정실 갱의: 개요
글: Crystal M. Booth, PSC Biotech
작업자는 청정실의 주요 오염원이다. 청정실은 제조 중인 제품을 환경오염물질로부터 최대한 보호하도록 설계된다. 작업자에게서 유래하는 오염으로부터 제품을 보호하려면 별도의 갱의 요건이 필요하다.
이 기사는 총 2부로 구성된 연재의 제1부다. 이번 기사에서는 의약품 무균제조를 위한 청정실 갱의의 개요와 2022년 8월 22일 발행된 개정 Annex 1의 갱의 요건 변경사항을 살펴본다. Annex 1은 「유럽연합 의약품 규정 제4권: 인체용 및 동물용 의약품 제조 및 품질관리기준에 관한 EU 지침」에 수록되어 있다. 제2부에서는 무균작업자 갱의 프로그램의 수립 방법을 중점적으로 다룬다.
청정실 갱의는 작업자가 방출하는 미생물의 수와 종류를 크게 줄인다. 청정실 환경에서 확인되는 일반적인 미생물총의 80~90%는 사람에게서 유래한다.¹ 청정실 갱의의 주된 목적은 공기 중 오염으로부터 제품과 공정 환경을 보호하는 것이다.²
유럽위원회의 EudraLex에 수록된 Annex 1 「무균의약품 제조」(2022)는 청정실 갱의를 가장 상세하게 설명하는 지침이다. Annex 1은 청정실 갱의와 관련하여 다음과 같은 지침을 제시한다.³
Annex 1은 작업복, 장신구, 개인위생 및 교육에 관한 사항뿐 아니라 청정등급별 갱의 요건도 제시한다. Annex 1에 명시된 청정실 등급별 복장 요건은 다음과 같다.³
Annex 1(2022)은 다음과 같이 명시한다.
갱의 직전과 직후에는 작업복의 청결 상태와 완전성을 육안으로 확인해야 한다. 퇴실할 때에도 작업복의 완전성을 확인해야 한다. 멸균 작업복과 눈 보호구는 멸균공정을 거쳤는지, 정해진 보관시간 이내인지 특히 주의하여 확인해야 한다. 또한 사용 전에 포장의 완전성을 육안으로 점검해야 한다. 눈 보호구를 포함한 재사용 작업복은 손상이 확인되거나 적격성평가에서 정한 교체주기에 도달하면 교체해야 한다. 작업복 적격성평가에서는 육안검사만으로 확인하기 어려운 손상을 포함하여 필요한 작업복 시험 요건을 고려해야 한다. B등급 또는 A등급 구역에 출입하는 모든 작업자는 출입할 때마다 눈 보호구와 마스크를 포함하여 적절한 크기의 청결하고 멸균된 보호복을 착용해야 한다. 교대 근무 중 멸균복을 교체하기 전까지 착용할 수 있는 최대 시간은 작업복 적격성평가의 일부로 정해야 한다. 작업 중에는 장갑을 정기적으로 소독해야 한다. 작업복과 장갑이 손상되어 제품 오염 위험을 초래하는 경우에는 즉시 교체해야 한다.³
시중에는 다양한 갱의용품이 판매되고 있다. 작업자가 착용하는 청정실 작업복과 개인보호구(PPE)는 해당 작업구역에 적합해야 한다. 갱의용품은 일회용 또는 재사용 제품으로 구분되며, 다양한 재질로 제공된다. 일회용 갱의용품을 구매하여 사용하는 편이 더 간편한 경우가 많지만, 비용 부담이 커질 수 있다.
재사용 작업복은 반복적인 세탁과 멸균 후에도 완전성이 유지되도록 관리해야 한다. 세탁공정과 멸균공정은 밸리데이션되어야 한다.² 재사용 작업복에 대해 밸리데이션된 공정을 운영하는 의약품 제조소용 세탁서비스를 이용할 수도 있다. 이러한 서비스는 제조업체의 부담을 일부 줄여준다. 세탁업체는 물품별 허용 세탁횟수와 실제 세탁횟수를 관리하고, 필요한 시점에 물품을 교체한다. 제조업체의 직원도 갱의용품의 상태를 주의 깊게 확인해야 하며, 손상되었거나 눈에 띄는 마모 흔적이 있는 물품은 사용해서는 안 된다. 갱의용품의 손상을 발견하면 관리자에게 보고해야 한다. 이를 통해 세탁업체에 해당 사실을 알리고, 문제를 시정하며 재발을 방지할 수 있다.
갱의용품의 공급처를 적절히 확보한 후에도 적격성이 확인된 작업자만 청정실에 출입하도록 관리하는 것이 중요하다. 기업은 출입 자격이 없는 작업자가 청정실에 들어가지 못하도록 관리 프로그램을 마련해야 한다. 이를 위한 방법으로 출입카드 시스템을 사용할 수 있다. 필수 교육과정을 이수하지 않은 작업자에게는 청정실 출입 권한을 부여하지 않는 방식이다.
D등급 구역의 갱의
D등급 구역은 제조공정에서 상대적으로 중요도가 낮은 작업에 사용되며, ISO 8등급 환경으로 간주된다. 구성품의 취급이나 준비 작업을 D등급 구역에서 수행할 수 있다. 또한 D등급은 아이솔레이터 내부에서 무균충전을 수행할 때 허용되는 최소 배경등급이다.
갱의 절차는 제조업체마다 다소 다를 수 있다. D등급 구역에 출입하기 위한 준비 절차로는 다음과 같은 방법을 권장한다. 먼저 모든 장신구와 화장을 제거하고 손을 씻는다. 제조소에서 지급한 내부 작업복과 양말을 착용하고 보안경을 소독한다. 머리망과 보안경을 착용하고, 필요한 경우 수염덮개도 착용한다. D등급 구역에 들어가기 전에 머리카락이나 수염이 노출되지 않았는지 확인한다. 작업실의 청정측과 오염측을 구분하는 경계선을 넘으면서 한 발씩 안전화 위에 덧신을 착용한다. 손을 소독한 후 멸균 장갑을 착용하고 피부가 노출되지 않았는지 확인한다. 장갑을 착용한 손을 소독한 다음 D등급 구역에 들어간다.
C등급 구역의 갱의
C등급 구역은 제조공정에서 상대적으로 중요도가 낮은 작업에 사용된다. 작업 시에는 ISO 8등급, 비작업 시에는 ISO 7등급 환경으로 간주된다. 대표적인 작업으로는 여과할 물질의 준비와 사후멸균할 제품의 충전이 있다.
D등급 구역에서 이동할 때에는 다음과 같은 갱의 절차를 권장한다. 먼저 적절한 크기의 일체형 작업복과 부츠커버를 선택한다. 작업복이 바닥에 닿지 않도록 주의하면서 착용한다. 지퍼를 끝까지 올리고 모든 스냅단추를 잠근다. 작업실의 청정측과 오염측을 구분하는 경계선을 넘으면서 한 발씩 부츠커버를 착용한다. 거울로 머리카락이나 수염이 노출되지 않았는지 확인하고 손을 소독한 후 C등급 구역에 들어간다.
B/A등급 구역의 갱의
B등급 구역은 전통적인 A등급 구역의 배경 환경이다. 아이솔레이터를 사용하는 경우에는 배경등급을 낮출 수 있다. B등급 환경은 일반적으로 A등급 무균충전 작업을 보호하기 위한 배경구역이나, A등급 생물안전작업대에서 무균시험을 수행할 때의 배경구역으로 사용된다. 작업 시 B등급 구역은 ISO 7등급 구역으로도 간주된다.
무균공정에 사용하는 마스크, 후드, 보호용 고글, 장갑, 일체형 작업복 및 부츠는 멸균 상태여야 하며, 입자를 방출하지 않는 재질로 만들어져야 한다.³ 무균구역에서는 피부나 머리카락, 수염 등이 노출되지 않도록 주의해야 한다.⁴
B등급 구역의 권장 갱의 절차는 B등급 구역으로 진입하기 위한 전환 갱의실에 들어가는 것으로 시작한다. 보안경을 벗고 장갑을 착용한 손을 소독한다. 기존 머리망 위에 머리망을 하나 더 착용하고, 필요한 경우 수염덮개도 추가로 착용한다. 거울로 머리카락이나 수염이 노출되지 않았는지 확인하고 덮개의 위치를 조정한다. 적절한 소독제로 손을 다시 소독한 후 분말이 없는 멸균 장갑을 두 번째로 착용한다. 갱의 벤치를 소독한다. 적절한 크기의 멸균 후드, 멸균 일체형 작업복, 멸균 고글, 멸균 마스크 및 멸균 부츠커버를 준비한다. 포장 외부를 소독한 후 물품을 갱의 벤치 위에 놓는다.
손을 소독한 후 멸균 마스크를 착용한다. 마스크는 입, 코, 턱 및 볼을 완전히 덮어야 한다. 적절한 소독제로 장갑을 착용한 손을 소독한다. 멸균 후드는 안쪽 면을 잡고 포장에서 꺼내며, 착용할 때에도 안쪽 면만 잡는다. 장갑을 착용한 손을 소독한 다음 멸균 일체형 작업복을 포장에서 꺼낸다. 작업복은 안쪽 면만 잡고, 바닥에 닿지 않도록 주의하면서 착용한다. 후드를 작업복 안으로 조심스럽게 넣은 후 장갑을 착용한 손을 소독한다. 작업복 바깥면에 닿지 않도록 지퍼만 잡고 끝까지 올린다. 목 부분의 스냅단추를 모두 잠근 후 장갑을 착용한 손을 다시 소독한다.
기존 덧신 위에 멸균 부츠커버를 한쪽씩 착용하면서 해당 발을 벤치의 B등급 측으로 옮긴다. 멸균 부츠커버가 벤치의 오염측에 닿지 않도록 한다. 반대쪽 발도 같은 방법으로 진행한다. 멸균 부츠커버의 윗부분을 작업복 바짓단 위로 끌어올리고 스냅단추를 모두 잠근다. 거울로 머리카락이나 수염이 노출되지 않았는지 확인하고 덮개의 위치를 조정한다. 장갑을 착용한 손을 소독한다. 얼굴에서 아직 노출된 부분을 완전히 덮도록 멸균 고글을 착용한 후 장갑을 착용한 손을 소독한다.
거울로 최종 점검하여 머리카락이나 수염이 노출되지 않았고, 작업복과 보호구의 겹침 부위가 모두 올바르게 정리되었는지 확인한다. 마지막 멸균 장갑을 착용하고 손을 소독한다. 멸균 장갑이 작업복 소매의 손목 부분을 덮고 있는지 확인한다. 장갑을 착용한 손을 소독한 후 B등급 청정구역에 들어간다. 멸균 장갑의 무균 상태를 유지할 수 있도록, 가능하면 손을 사용하지 않고 뒤로 돌아 문을 밀며 들어갈 수 있는 구조로 문을 배치하는 것이 바람직하다.
A등급 구역은 무균공정의 중요구역이다. 대표적인 작업에는 제품의 개방 취급, 무균충전 및 무균시험 등이 있다. A등급 구역은 ISO 5등급 환경으로도 간주된다. 아이솔레이터와 제한적 접근 차단 시스템(RABS) 같은 현대 기술은 공학적 설계를 통해 작업자가 A등급 구역에 직접 들어갈 필요를 줄이고 있다.
작업 중에는 장갑을 정기적으로 소독해야 한다. 작업복과 장갑이 손상되어 제품 오염 위험을 초래하는 경우에는 즉시 교체해야 한다.³
결론
무균공정으로 제조하는 제품에는 오염 징후를 면밀히 감시하고 신속하게 대응할 수 있는 작업자 모니터링 프로그램이 필수적이다. 「유럽연합 의약품 규정 제4권: 인체용 및 동물용 의약품 제조 및 품질관리기준에 관한 EU 지침」의 개정 Annex 1에는 청정실 갱의와 관련된 일부 변경사항이 포함되어 있다. 특히 작업자 모니터링의 위치, 시점 및 방법과 권장 모니터링 한도가 더욱 상세하게 제시되어 있다.
기업은 규제 요구사항을 준수하고 해당 제조소의 절차를 따름으로써 청정실 갱의의 미생물 관리와 관련된 규제기관의 지적을 예방할 수 있다.
References
