제약산업에서 불순물의 관리, 적절한 시험법을 통한 통제 및 보고 의무는 국제 가이드라인에 따라 엄격하게 규제되고 있다. 특히 ICH Q3A(R2) 및 ICH Q3B(R2) 가이드라인은 불순물 관리에 대한 기본 원칙과 요구사항을 규정하고 있으며, 제약회사는 이에 따라 불순물의 발생, 평가 및 관리를 수행해야 한다.
분해생성물의 보고 및 관리
규제기관은 제조공정 및 안정성 시험 과정에서 확인되는 모든 분해생성물에 대해 체계적인 평가와 적절한 관리가 이루어질 것을 요구하고 있다. 특히 다음 사항이 요구된다.
• 제조 및 보관 과정에서 발생하는 모든 관련 분해생성물을 체계적으로 기록할 것
• 첨가제 및 포장재와의 상호작용을 포함한 잠재적 분해 경로를 검토할 것
• 불순물 프로파일의 변화를 확인하기 위해 개발 배치와 생산 배치를 비교할 것
• 특정 불순물을 분해생성물로 분류하지 않는 경우 그에 대한 과학적 근거를 문서화할 것
주요 요소는 다음 한계값(Threshold)의 적용이다.
• 보고 한도(Reporting Threshold)
• 확인 한도(Identification Threshold)
• 적격성 평가 한도(Qualification Threshold)
이러한 한계값은 최대 1일 투여량에 따라 결정되며, 다음 사항이 요구되는 시점을 정의한다.
• 불순물을 보고해야 하는 시점
• 불순물의 구조를 확인해야 하는 시점
• 독성학적 평가를 수행해야 하는 시점
특히 중요한 사항은 다음과 같다.
확인한도를 초과하는 모든 분해생성물은 기술적으로 가능한 경우 반드시 확인되어야 한다.
또한 다음 사항이 요구된다.
• 한계값 이하 수준이라 하더라도 잠재적으로 독성이 있는 불순물에 대해서는 특이적인 분석법을 개발한다.
• 대체 한계값 적용 시 과학적 근거를 제시한다. (예: 특정 제조공정 조건에 따른 경우)
전반적으로 이는 환자 안전성과 제품 품질을 최우선으로 하는 위험 기반 접근법을 의미한다.
분석법
불순물 평가에 사용되는 분석법에 대한 요구사항은 다음과 같다.
모든 분석법은 다음 요건을 충족해야 한다.
• ICH Q2(R2)에 따라 밸리데이션이 수행되어야 한다.
• 의도된 목적에 적합하여야 한다.
• 분해생성물에 대해 충분한 선택성 및 특이성을 가져야 하며, 다음 항목을 명확히 구분할 수 있어야 한다.
- 분해 생성물(Degradation Products)
- 유효 성분(Active Substance)
- 공정 유래 불순물(Process Impurities)
- 첨가제(Excipients)
또한 정량한계는 보고한도 이하 또는 동일한 수준이어야 한다.
문서화 측면에서는 다음 사항이 요구된다.
• 크로마토그램에 나타난 모든 피크는 확인 및 설명되어야 한다.
• 개발 단계 분석법과 상업 생산용 분석법 간 차이점은 설명되어야 한다.
전반적으로 ICH Q3B(R2) 가이드라인은 불순물 관리를 위한 기반으로서 정교하고 신뢰성 있으며 추적 가능한 분석 절차를 요구하고 있다.
