글: Crystal M. Booth, PSC Biotech
작업자는 청정실의 주요 오염원이다. 청정실은 제조 중인 제품을 환경오염물질로부터 최대한 보호하도록 설계된다. 작업자 유래 오염으로부터 제조 중인 제품을 보호하려면 별도의 갱의 요건과 갱의 적격성평가 지침이 필요하다.
이 기사는 총 2부로 구성된 연재의 제2부다. 제1부에서는 의약품 무균제조와 관련된 청정실 갱의 개요와 2022년 8월 22일 발행된 개정 Annex 1의 갱의 요건을 다루었다. 해당 문서는 「유럽연합 의약품 규정 제4권: 인체용 및 동물용 의약품 제조 및 품질관리기준에 관한 EU 지침」에 수록되어 있다. 이번 기사에서는 Annex 1에 따른 무균작업자 갱의 적격성평가 프로그램의 수립을 중점적으로 다룬다.
전통적인 B등급 구역에서는 작업자가 갱의 후 작업복의 미생물학적 청정도를 유지할 수 있는지 평가하기 위한 무균 갱의 적격성평가 프로그램을 수립해야 한다.¹ 규정에 부합하는 무균작업자 갱의 프로그램의 핵심 구성요소는 다음 네 가지다.
무균 갱의 적격성평가 프로그램의 첫 번째 핵심 구성요소는 초기 교육·훈련 단계다. 교육은 적격성을 갖춘 작업자가 실시해야 한다. USP <1116> 「무균공정 환경의 미생물학적 관리 및 모니터링」에서는 교육에 포함해야 할 주제를 제시하고 있다. 필요한 교육과정 수를 최소화하기 위해 여러 주제를 하나의 과정으로 통합할 수 있다. 갱의 교육 프로그램의 이론교육에서 중점적으로 다루어야 할 주제는 다음과 같다.²
위생교육에는 올바른 위생관리의 중요성, 샤워, 손 씻기, 화장 및 장신구 착용 금지, 피부 상태에 이상이 있는 경우의 보고가 포함되어야 한다. 피부 이상에는 피부 각질이 벗겨지는 상태, 일광화상, 열린 상처, 최근에 시술받은 문신 등이 해당한다. 작업자는 개인위생에 관하여 경영진이 요구하는 사항뿐 아니라 그러한 요구사항을 정한 이유도 이해해야 한다. 작업자가 제조 환경에 영향을 줄 수 있는 질병이나 신체 상태를 부담 없이 자진 신고할 수 있도록 직원과 좋은 관계를 형성하는 것이 중요하다.
갱의 적격성평가 지침에 따른 일반 미생물학 교육에는 다양한 미생물의 종류와 그 유래에 대한 기본적인 이해가 포함되어야 한다. 미생물 오염을 예방하는 방법으로 목재나 골판지를 청정구역에 반입하지 않고, 고인 물을 가능한 한 신속하게 제거하는 등의 기본 원칙을 강조해야 한다. 직원은 사람이 주요 오염원이며, 자신의 청정실 내 행동이 제품 오염으로 이어질 수 있음을 이해해야 한다. 기본적인 미생물학 지식을 익히면 잠재적 오염원을 스스로 찾아내고, 미생물 증식이 통제하기 어려운 수준에 이르기 전에 문제를 해결할 수 있다.
무균구역 작업복 및 갱의 교육에서는 무균 갱의의 기본 원리, 갱의 절차의 각 단계, 갱의용품의 완전성을 확인하는 방법, 시설의 각 구역에 출입하기 위해 필요한 구체적인 갱의 요건을 배워야 한다. 이론교육에서는 특히 갱의용품이 제공하는 보호의 한계와 제품 및 환경을 보호하는 데 갱의 절차가 얼마나 중요한지를 중점적으로 다루어야 한다.
청정구역 내 올바른 행동수칙도 교육해야 한다. 작업자는 천천히 신중하게 움직이는 것, 개입 작업을 수행하기 전에 정기적으로 손에 소독제를 분무하는 것, 적절한 접촉시간을 준수하는 것의 중요성을 이해해야 한다. 또한 바닥은 청정실에서 가장 오염도가 높은 부분이므로 바닥에 떨어진 물건을 줍지 않도록 교육해야 한다.
적절하게 설계된 시설은 미생물 오염을 관리하는 데 도움이 된다. 갱의 적격성평가 지침에 따른 시설 설계 기초교육에는 기류, 차압 및 청정실 등급별 개념이 포함되어야 한다. 외출복을 벗고 청정실용 내부 작업복으로 갈아입는 것의 중요성과, 내부의 A/B등급 충전 작업을 보호하기 위한 단계적 갱의 및 소독의 개념을 강조해야 한다. 작업자는 오염도가 가장 높은 구역인 비관리 환경에서 가장 청정한 구역인 A등급 환경으로 이동하도록 하는 시설 설계의 개념을 이해해야 한다. 또한 최초 공기(first air), 고성능 미립자 공기필터(HEPA 필터), 실내 환기횟수, 단일방향 기류의 원리와 환기 덕트의 공기 흐름을 방해하지 않는 것의 중요성을 배워야 한다. 교육에 참고할 수 있는 청정실 등급별 규제 요구사항과 관련 정보는 Annex 1 및 FDA의 21 CFR Part 211.42에 제시되어 있다.
물류 및 작업자 동선 관리 프로그램의 개요에는 자재와 작업자가 청정구역에 들어오고 나가는 방식에 대한 소개가 포함되어야 한다. 교육에서는 승인된 자재 이송방법과 갱의 관리지점을 포함한 승인된 작업자 이동경로를 다루어야 한다. 이러한 무균 갱의 적격성평가 프로그램은 외부의 오염이 청정실로 유입되는 것을 방지하는 데 필요하다. 작업자는 청정실에 출입할 때 갱의 절차, 위생 요건 및 정해진 이동 절차를 준수해야 한다. 교차오염을 방지하기 위해 지정된 경로로만 청정실에 출입해야 한다.
자재 이송에는 양문형 고압증기멸균기, 기화과산화수소(VHP)/과초산 챔버, 건열멸균기 등을 이용하여 멸균한 물품을 사용할 수 있으며, 다중 포장이나 화학적 소독 방법도 활용할 수 있다. 다중 포장 이송방법을 사용하는 경우, 더 높은 청정등급으로 이동하는 횟수보다 하나 더 많은 수의 포장백이나 덮개로 물품을 포장한 후 멸균할 수 있다. 청정등급이 바뀔 때마다 포장백이나 덮개를 하나씩 제거하고, 최종 포장백이나 덮개는 최종 청정등급 구역에서 사용할 때까지 유지한다. 이러한 이송방법을 통해 잠재적 오염물질을 상대적으로 오염도가 높은 청정등급 구역에 남겨둘 수 있다.
청정실로 물품을 이송하기 전에 화학적 소독을 실시할 수 있다. 물품을 소독한 후 물품 에어락 또는 패스스루를 통해 청정실로 반입해야 한다. 소독제로 표면이 젖은 상태를 유지해야 하는 최소 접촉시간을 반드시 준수해야 한다. 청정실 반입용 운반 카트를 소독할 때에는 바퀴 세척에 주의를 기울이도록 작업자에게 강조해야 한다.
이론교육에서는 세척, 소독 및 멸균의 차이도 가르쳐야 한다. 화학제제의 밸리데이션과 사용방법을 작업자와 함께 검토하여, 승인된 소독제의 종류, 표면이 젖은 상태로 유지되어야 하는 접촉시간, 구역을 올바르게 세척하는 방법을 이해하도록 해야 한다.
직원에게 환경모니터링의 중요성에 대한 기초교육도 실시해야 한다. 미생물이 공기 중 입자에 부착하여 이동할 수 있다는 사실을 강조해야 한다. 모니터링 위치를 선정한 근거와 작업자 모니터링 수행방법, 검체의 중요성도 설명해야 한다. 해당 제조소에 적용되는 경우에는 배지충전시험과 무균공정의 개념도 소개해야 한다.
초기 교육·훈련 단계인 1단계에서 강조해야 할 다른 주요 사항은 다음과 같다.
직원이 1단계의 모든 무균 갱의 적격성평가 교육과정을 이수하고 관련 문서가 승인되면, 2단계인 갱의 교육, 연습 및 관찰로 진행할 수 있다. 이 단계에서 교육자는 교육생에게 올바른 갱의 기법을 시연해야 한다. 교육생은 안전한 비중요 환경에서 갱의를 연습할 수 있어야 한다. 절차에 익숙해질 때까지 교육을 반복할 수 있도록 해야 한다.⁴ 연습 과정에서는 장갑 소독도 함께 연습해야 한다. 올바른 갱의 기법을 가르치고 준수하도록 하기 위해 갱의 교육은 무균 청정실에 정기적으로 출입하는 시험자가 실시해야 한다.
교육생이 준비되었다고 판단하면 교육자는 교육생의 수행을 관찰하여 무균조작 기법에 대한 역량을 확인한다. 최종적으로 교육생과 교육자 모두 갱의 과정에서 교육생이 작업복의 청정도를 유지할 수 있다고 확신하면 3단계로 진행할 수 있다.
세 번째 핵심 구성요소는 B등급 구역 출입을 위한 무균 갱의 적격성평가다. 이 단계에서 교육생은 연속 3회의 갱의를 수행하고 미생물 검체채취를 통해 평가받아야 한다.⁴ 미생물 검체채취에는 일반적으로 미생물의 성장을 지원하는 배지가 볼록한 표면을 형성하도록 충분히 충전된 접촉배지를 사용하며, 통상적으로 대두카제인소화한천배지를 사용한다. 접촉배지는 검체채취 부위에서 앞쪽부터 뒤쪽으로 굴리듯 접촉시킨 후 정해진 기간 동안 배양한다. 일반적인 배양 조건은 30~35°C에서 3~5일이다.
배양시간, 배지 종류 및 배양온도는 시험방법 확인시험에서 결정한다. 시험방법 확인시험은 접촉배지로 미생물 검체를 채취한 후 약전 수재 미생물 또는 환경분리균을 사용하여 배지성능시험을 실시하는 방식으로 구성할 수 있다. 이를 통해 배지에 미생물이 존재할 경우 해당 방법으로 미생물이 성장할 수 있음을 입증한다. 접촉배지는 RODAC 배지라고도 한다.
또 다른 중요한 고려사항은 검체채취 후 배지 잔류물이 남으므로 교차오염을 방지하기 위해 이를 제거해야 한다는 점이다. 표면 및 작업자 모니터링은 중요 작업 후 실시해야 한다.²
작업자의 어느 부위를 모니터링해야 하는지에 관한 지침은 명확하지 않다. 여러 문서에서 검체채취를 언급하지만, 주로 장갑을 착용한 손가락의 모니터링에 중점을 두고 있다. 갱의 적격성평가 시 권장되는 검체채취 부위는 다음과 같다.
규제 문서에는 장갑을 착용한 손가락에 대한 권장 한도가 제시되어 있다.²˒³ 앞서 언급한 것처럼 작업복의 어느 부위에서 검체를 채취해야 하는지에 관한 지침은 명확하지 않다. 마찬가지로 장갑을 착용한 손가락을 제외하면 규제 문서에 경고수준과 조치수준이 제시되어 있지 않다. 각 검체채취 부위에 적절한 경고수준과 조치수준을 설정해야 하며, 이러한 수준은 제품의 오염 위험을 근거로 정해야 한다.⁵ 규제 문서에 갱의 적격성평가 지침이 제시된 경우에는 위험평가를 근거로 규제 문서에 명시된 한도를 초과해서는 안 된다.
개정 Annex 1은 다음과 같이 명시한다.
위험평가를 통해 수행하는 작업과 중요구역에 대한 근접성을 고려하여 작업자 모니터링의 위치, 유형 및 주기를 평가해야 한다. 모니터링에는 공정 중 정기적인 작업자 검체채취가 포함되어야 한다. 작업자 검체채취는 공정에 영향을 주지 않는 방식으로 수행해야 한다. 중요 개입 작업에 참여한 후의 작업자 모니터링과 B등급 청정실에서 퇴실할 때마다 실시하는 작업자 모니터링에 특히 주의를 기울여야 한다. 중요 개입 작업 후에는 최소한 장갑을 모니터링해야 하며, 공정에 따라 작업복의 해당 부위를 모니터링해야 할 수도 있다. B등급 청정실에서 퇴실할 때에는 장갑과 작업복을 모니터링해야 한다. 중요 개입 작업 후 장갑을 모니터링한 경우에는 작업을 계속하기 전에 바깥쪽 장갑을 교체해야 한다. 중요 개입 작업 후 작업복의 모니터링이 필요한 경우에는 청정실에서 추가 작업을 수행하기 전에 작업복을 교체해야 한다.²
또한 2022년 Annex 1은 다음과 같이 명시한다.
접촉배지 한도는 A등급 및 B등급 구역 내 설비, 작업실 및 작업복 표면에 적용된다. C등급 및 D등급 구역은 그 기능에 따라 일반적으로 일상적인 작업복 모니터링이 요구되지 않는다. A등급 구역에서 미생물 성장이 확인되면 조사를 실시해야 한다.²
이에 따라 A등급 구역에서는 미생물이 검출되어서는 안 되며, B등급 구역에서는 접촉배지당 5 CFU까지 허용된다.²
간혹 작업자가 작업자 모니터링 요건을 충족하지 못할 수 있다. 이러한 경우에는 해당 구역과 제품에 미치는 영향을 평가하기 위해 철저한 조사를 실시해야 한다. 다음과 같은 경우에는 작업자의 청정실 출입 자격을 취소할 수 있다.⁶
자격이 취소되면 해당 작업자는 갱의 절차를 재교육받고, 연속 3회의 갱의에 대한 작업자 모니터링을 다시 실시해야 한다. 각 갱의는 최초 갱의 적격성평가와 동일한 허용기준을 충족해야 한다. 계속해서 부적합한 결과가 나타나면 해당 작업자를 적격성평가 과정에서 제외할 수 있으며, 직무 재배치 등의 추가 시정조치가 필요할 수 있다.
작업자는 정기적으로 갱의 재적격성평가를 받아야 한다. 이는 작업자에 대한 지속적인 교육에 필수적이다. 정기 재적격성평가는 청정실 환경에서 자신의 행동과 올바른 갱의가 얼마나 중요한지를 다시 인식하는 기회가 될 수 있다. 작업자 개입이 최소화되고 모니터링 자료에서 환경이 관리 상태에 있음이 확인되는 자동화 작업의 경우에는 일반적으로 연 1회 재적격성평가로 충분하다.¹ 문서화된 절차에는 재교육, 재적격성평가 또는 직원의 직무 재배치가 필요한 상황을 적절하게 다루어야 한다.
갱의 적격성평가의 1~3단계를 완료하면 작업자는 B등급 구역에 출입할 자격을 갖추게 된다. A등급 구역에서의 중요 작업이나 개입 작업은 관련된 모든 절차에 대한 교육을 받고 배지충전시험에 참여하기 전까지 수행해서는 안 된다.
오염 징후를 면밀하게 감시하고 신속하게 대응할 수 있는 작업자 모니터링 프로그램을 수립해야 한다. 최초 무균 갱의 적격성평가인 1~3단계를 완료한 후에도 작업자가 작업복의 무균 상태를 유지하는지 지속적으로 평가해야 한다. 매일 중요 개입 작업 후 또는 각 로트와 연계하여 작업자별 장갑의 미생물 오염을 모니터링해야 한다. 작업복의 다른 부위도 목적에 맞게 선정하여 검체를 채취해야 한다. 작업자별 수행 결과를 추적하고 경향분석하면 프로그램 유지관리에 도움이 된다. 작업자의 수행 결과에 따라 자격 취소가 필요할 수 있다.
일상적인 작업자 모니터링 외에도 연 1회 재적격성평가를 실시해야 한다. 작업자가 재적격성평가의 유예기한을 넘기기 전에 교육에 참여할 수 있도록 갱의 적격성평가 지침에 관한 교육과정을 정기적으로 제공해야 한다. 알림과 기한을 안내하고 적격성평가의 미충족 사항을 표시할 수 있는 전자 교육시스템은 작업자가 재적격성평가 일정을 인지하도록 돕는 데 활용할 수 있다. 연간 재적격성평가에는 다음 사항이 포함되어야 한다.
교육이 일회성 행사에 그치지 않고, 숙련된 작업자가 일상적으로 지도와 피드백을 제공하는 조직문화 안에서 지속적으로 이루어지는 것이 중요하다.⁷ 작업자는 관리된 환경의 무균 상태를 유지하는 데 핵심적인 역할을 한다.⁸ 작업자 유래 오염으로부터 환경과 제품을 보호하려면 갱의 적격성평가 지침에 따라 적절한 교육·훈련을 실시해야 한다. 올바르게 갱의한 후에도 작업자는 미생물을 계속 방출한다.³
철저한 무균 갱의 적격성평가 프로그램이 필요하다. 작업자는 무균제품을 취급할 때마다 높은 수준의 작업기준을 유지해야 한다.⁸ 제품 안전성을 확보하는 가장 좋은 방법은 오염을 예방하는 것이다.
오염 징후를 면밀하게 감시하고 신속하게 대응할 수 있는 작업자 모니터링 프로그램을 수립하고, 갱의 적격성평가 허용기준을 명확하게 설명할 수 있어야 한다. 청정실 출입을 위한 무균작업자 갱의 프로그램이 규정에 부합하려면 기본적으로 네 가지 핵심 구성요소가 필요하다. 초기 교육·훈련, 갱의 교육·연습·관찰, B등급 구역 출입을 위한 적격성평가, 그리고 프로그램 유지관리다. B등급 구역 출입을 위한 적격성평가에서는 일반 증식용 접촉배지를 사용하여 교육생이 멸균된 청정실 작업복을 오염시키지 않고 올바르게 갱의했는지 평가한다. 프로그램 유지관리에는 일상적인 모니터링, 재적격성평가 및 필요한 경우의 자격 취소가 포함된다.
기업은 이 기사에서 설명한 바와 같이 견고하고 규정에 부합하는 갱의 프로그램을 수립하고, 규제 요구사항을 준수하며, 갱의 적격성평가 허용기준을 명확하게 정하고, 해당 제조소의 절차를 따름으로써 청정실 갱의의 미생물 관리와 관련된 규제기관의 지적을 예방할 수 있다.
References
8. Pharmaceutical Microbiology Manual (2020), Pharmaceutical Microbiology Manual, Version 02, ORA. 007, 25Aug2020. Accessed on October 30, 2022, at
