다른 제형과 마찬가지로, 경구용 고형제제(Oral Solid Dosage Forms, OSD)의 제조에도 다음 사항이 적용된다. 설비와 시설은 해당 목적에 적합하여야 하며, 제조공정은 밸리데이션되어야 한다. 또한, 청결 유지, 원료, 중간제품 및 완제품의 적절한 보관, 공정 중 관리, 완제품 출하 전까지의 격리 등 EU GMP Guide Part I 제5장에 규정된 일반적인 제조 요구사항이 적용된다.
세부적으로 보면, 과립, 정제, 캡슐과 같은 제형의 제조는 무균제제 제조만큼 GMP 규제가 엄격하지는 않다. 그럼에도 불구하고, 미생물 오염의 위험이 훨씬 낮고 주사제와 달리 경구 투여되므로 그 중요성도 상대적으로 낮지만, 품질, 안전성, 유효성은 동일한 수준으로 반드시 보장되어야 한다.
고형제제 제조에서 중요한 GMP 요소 중 하나는 혼동(Mix-up) 및 교차오염(Cross-contamination)의 방지이다. 이를 위해 제조 구역의 물리적 분리, HVAC 시스템에 의한 분리, 그리고 세척 밸리데이션이 핵심적인 역할을 한다. 이에 대한 지침은 예를 들어 ISPE의 Baseline Guide on Oral Solid Dosage Forms와 다음의 WHO 가이드라인에서 확인할 수 있다.
• 비무균 의약품의 난방, 환기 및 공조(HVAC) 시스템에 관한 가이드라인
(Annex 8, TRS 1010)
• 비무균 의약품의 난방, 환기 및 공조(HVAC) 시스템에 관한 가이드라인 해설(Part 2)
(Annex 2, TRS 1019)
제조 설비
경구용 고형제제 제조에 사용되는 설비(예: 혼합기, 과립기, 건조기, 타정기, 캡슐 충전기, 코팅기)는 의도된 용도에 적합하여야 한다. 이는 해당 설비의 적격성평가를 통해 입증된다. EU GMP Guide Part I 제3장에 따르면, 설비는 의도된 목적에 적합하도록 설계 및 설치되어야 하며, 세척, 교정 및 유지보수가 용이하도록 구성되어야 한다.
마찬가지로, FDA 21 CFR §§ 211.63~211.67에서는 제조 및 포장에 사용되는 모든 설비가 의도된 목적을 수행할 수 있도록 적절하게 설계되어야 하며, 세척과 유지보수가 용이하도록 구성되어야 한다고 요구한다. 다만, 이는 고형제제 제조 설비에 한정된 요구사항이 아니라 일반적인 요구사항이다. 제품과 접촉하는 표면은 제품과 반응하거나 물질을 방출 또는 흡착하지 않아야 하며, 즉 의약품의 품질에 부정적인 영향을 미쳐서는 안 된다. 또한, 오염이나 설비의 오작동을 방지하기 위해 설비 및 기구는 적절한 주기에 따라 세척 및 유지보수되어야 한다. 모든 세척 및 유지보수 활동에 대해서는 문서화된 절차가 마련되어 있어야 하며, 이를 엄격하게 준수하여야 한다. 이 역시 제형과 관계없이 일반적으로 적용되는 요구사항이다.
시설
유럽에서는 EU GMP Guide가 무균제제와 달리 고형제제 제조를 위한 특정 클린룸 등급을 규정하고 있지 않다. 대신 제조업체가 위험성평가를 바탕으로 적절한 위생 수준과 구역을 설정하도록 요구하고 있다. 실제로는, 특히 독일어권 국가에서 Annex 1을 참고하여 이를 Zone E 및 Zone F까지 확장하여 사용하는 것이 일반적인 관행이 되었다. 이러한 개념의 근거는 현재는 폐지된 ZLG의 Aide Mémoire 「Inspection of qualification and validation in pharmaceutical manufacture and quality control」로, 이 문서는 비무균 의약품 제조구역에 대한 미생물학적 허용기준을 제시하면서 EU GMP Guide Annex 1을 준용하여, 해당 구역을 Zone E(비무균 반고형제 및 액상제제 제조)와 Zone F(정제, 캡슐 및 당의정 제조)로 구분하였다.
예를 들어 정제 제조에 적용되는 Zone F의 경우, 해당 ZLG 문서는 경고한계 500 CFU/m³, 조치한계800 CFU/m³(작업 중, In Operation 기준)를 설정하였으며, 분기별에서 연 1회까지의 환경모니터링을 권고하였다. FDA 역시 OSD 제조를 위한 고정된 클린룸 등급이나 구역 구분을 규정하고 있지는 않지만, 오염 및 교차오염을 방지하기 위한 적절한 조치를 포함한 일관성 있는 위험기반 구역 관리 개념을 요구하고 있다.
일부 제3국에서는 상황이 다르다. 예를 들어 인도네시아는 GMP 규정에서 비무균 제품의 제조를 위한 Class E를 명시적으로 규정하고 있으며, 이에 대한 입자 허용기준도 제시하고 있다. 또한 일부 아시아 국가나 CIS 국가에서는 개방된 제품 취급(Open Product Handling)이 최소한 Grade D에 상응하는 구역에서 수행될 것을 요구하는 경우도 있다. 즉, EU와 미국은 일반적으로 위험기반에 따라 제조업체가 자율적으로 정의하는 구역(운영상의 개념인 E/F 포함)을 사용하는 반면, 일부 국가는 비무균 OSD 제조공정에 대해서도 명확한 공식 등급을 규정하고 있다.
WHO Guide(Annex 2, TRS 1019)에서는 이와 다른 접근법을 제시하고 있다. 시설에 대해서는 ISO 등급이나 Annex 1 등급보다 단순한 3단계 보호 또는 위생 수준을 정의하고 있다.
• Level 1은 일반적인 청소 관리가 이루어지는 일반 구역으로, 미생물 또는 입자 오염의 위험을 증가시키는 작업이 수행되지 않는 구역(예: 창고)을 의미한다.
• Level 2는 "보호구역"으로, 제품이 간접적으로 보호되는 구역을 의미하며, 예를 들어 2차 포장 구역, 일부 보관구역 또는 1차 탈의실 등이 이에 해당한다.
• Level 3은 "관리구역"으로, 제품, 원료 또는 제품 접촉 부품이 환경에 노출되는 구역을 의미한다. 대표적인 예로 과립화, 혼합, 타정, 캡슐 충전, 세척 및 세척 완료 부품의 임시 보관구역 등이 포함된다.
Level 3에 대해서는 온도, 상대습도, 입자 및 필요 시 미생물을 포함한 환경조건을 정의하고 모니터링할 것을 요구하지만, 특정 ISO 등급을 의무적으로 적용하도록 규정하고 있지는 않다.
환기 및 격리 개념
고형제제 제조시설의 핵심 요소 중 하나는 "클린 복도(Clean Corridor)" 개념이며, 이는 WHO Guide(Annex 2, TRS 1019)에서도 권고되고 있다. 경구용 고형제제 제조구역은 입자가 발생하는 작업(예: 타정)이 수행되는 생산구역보다 클린 복도의 압력이 더 높게 유지되도록 설계하는 것이 권장된다. 이렇게 하면 문이 열렸을 때 공기가 더 깨끗한 복도에서 생산구역으로 흐르게 되며, 반대로 생산구역의 공기가 복도로 유입되지 않는다. 이를 통해 복도는 상대적으로 분진이 적은 상태를 유지할 수 있으며, 생산구역과 시설의 다른 구역 사이에서 청정한 완충구역(Buffer Zone) 역할을 수행한다.
이러한 개념은 자재 에어락(Material Airlock, MAL)과 작업자 에어락(Personnel Airlock, PAL)을 통해 더욱 강화된다. 이들 역시 정의된 차압과 공기교환횟수에 따라 운영된다. 목적은 분진과 제품 입자를 발생한 구역 내에 머물도록 하는 동시에, 작업자, 자재 및 설비가 오염을 다른 구역으로 "운반"하지 않도록 하면서 안전하고 명확한 이동 경로를 제공하는 것이다.
교차오염 – 전용시설 및 다목적시설
오염 방지는 핵심적인 요소이며, 여기에는 미생물학적 오염뿐만 아니라 무엇보다도 화학적 오염(교차오염)의 예방이 포함된다. 이를 위해서는 규정된 공기 교환 횟수와 차압 단계(예: 청정구역과 주변 구역 간 차압)를 유지하는 적절한 HVAC 시스템, 인원 및 자재를 위한 별도의 에어락, 그리고 적절한 벽면, 천장 및 바닥 마감이 갖추어져야 한다.
교차오염을 방지하는 가장 효과적인 방법은 단일 제품 제조(하나의 제품만 생산하는 방식) 또는 서로 다른 생산라인을 물리적으로 분리하는 것, 즉 전용시설 운영(다목적시설과 대비되는 개념)이다. 전용시설은 반드시 두 개의 완전히 분리된 건물일 필요는 없지만, 구역, HVAC 시스템 및 설비 등을 분리하는 등 엄격한 구조적·기술적 분리가 이루어져야 한다. 또한 제품 A가 제품 B를 오염시키거나(또는 그 반대로) 하는 일이 발생하지 않도록, 단순한 운영상의 관리가 아니라 시설 구조 자체를 통해 이를 보장해야 한다.
전용시설이 반드시 필요한지 여부를 판단하는 데에는 EMA의 「Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities」가 유용하다. 이 가이드라인에서는 HBEL(Health-Based Exposure Limit) 및 PDE(Permitted Daily Exposure) 개념을 도입하여, "어느 정도의 교차오염까지 허용 가능한가?"라는 문제를 다루고 있다. 이는 실제 제조환경에서 완전한(0 수준의) 오염은 존재하지 않는다는 점을 전제로 한다. 이 가이드라인은 독성학적 평가를 통해 물질별 허용한계를 산출하고 이를 안전한 수준으로 설정하는 방법을 설명한다. 이렇게 설정된 값은 세척 및 세척 밸리데이션에서 달성해야 하는 허용기준을 설정할 때 활용된다. 또한 해당 허용한계 수준 또는 그 부근의 농도를 검출할 수 있는 밸리데이션된 분석법이 마련되어 있어야 한다.
예를 들어 동일한 설비에서 다른 제품을 제조하기 전에 세척을 수행하였을 때, 세척을 통해 요구되는 HBEL/PDE 기준 이하까지 오염이 제거됨을 입증할 수 있다면, 반드시 전용시설을 사용할 필요는 없으며 다목적시설 운영도 가능하다. 반면, HBEL/PDE를 설정할 수 없는 제품 또는 해당 허용기준을 검출할 만큼 충분히 민감한 분석법이 없는 제품은 반드시 전용시설에서 제조되어야 한다. 미국 FDA는 페니실린, 세팔로스포린 및 기타 특정 물질에 대해서는 전용시설에서의 제조를 요구하고 있다.
