청정구역을 의약품/GMP 제조를 위해 새롭게 구축할 때, 커미셔닝, 등급분류 및 적격성평가라는 세 가지 용어는 자주 혼동된다. 실제로 이러한 단계들은 서로 밀접하게 연계되어 있다. 그러나 규제적 및 기술적 관점에서 각각의 기능은 서로 다르다.
커미셔닝은 우선 해당 시스템이 기술적으로 정상 작동함을 입증하는 단계이다. 등급분류는 규정된 입자 측정을 기반으로 공기 청정도 등급을 검증하는 단계이다. 마지막으로 적격성평가, 특히 성능적격성평가는 청정구역 및 HVAC 시스템이 의도된 운전 조건에서 GMP 제조공정에 적합한지를 평가한다.
1. 커미셔닝: GMP 적격성평가 이전의 기술적 기능 확인
커미셔닝은 기본적으로 기술적인 단계이다. 일반적으로 필터, 기류, 차압 단계, 센서, 건물 자동제어 시스템, 경보장치, 출입문 및 에어락 등 HVAC 시스템에 대한 시험, 조정 및 문서화를 포함한다. 그 목적은 시스템을 적격성평가를 수행할 수 있는 수준까지 안정적인 운전 상태로 구축하는 것이다.
2. 청정도 등급분류: 공기 청정도의 표준화된 검증
청정구역의 등급분류는 완전한 GMP 적격성평가가 아니라, 입자 농도에 근거하여 특정 수준의 공기 청정도를 입증하는 것이다. ISO 14644-1은 공기 중 입자를 기준으로 청정구역 및 청정구역 구역의 공기 청정도 등급을 규정하고 있으며, GMP에서는 0.5 µm 이상 및 5 µm 이상의 입자 크기만을 고려한다. 또한 이 규격은 측정되는 입자의 생물학적, 화학적 또는 기타 특성에 대해서는 명시적으로 다루지 않는다.
Annex 1에 따르면, 최초 등급분류를 위해서는 정지 상태(At Rest)와 모의 운전 조건(Simulated Operating Conditions)에서 입자를 측정하여야 한다. 재등급분류의 경우에는 운전 상태(In Operation)에서 측정하여야 한다. 최소 측정 지점의 수와 위치에 대해서는 Annex 1이 ISO 14644-1을 참조하고 있다. 또한 무균 구역 및 그 배경구역에 대해서는 위험 기반 접근법에 따라 모든 중요 지점에서 측정을 수행할 것을 요구하고 있으며, 이에 따라 추가적인 측정 지점이 필요할 수 있다. 각 측정 지점의 선정 근거는 당연히 문서화하여 정당하게 입증되어야 한다.
3. 적격성평가: 설치에서 기능을 거쳐 공정까지
EU GMP Annex 15는 적격성평가를 생애주기 접근법으로 설명하고 있다. 적격성평가 활동은 사용자 요구사항 명세서(User Requirement Specification, URS)에서 시작하여 설계, 설치, 운전, 성능 및 사용 종료에 이르기까지 전 생애주기에 걸쳐 고려되어야 한다. 사용자 요구사항 명세서는 전체 밸리데이션 생애주기 동안 기준점으로 활용되며, 설계적격성평가(Design Qualification, DQ)는 설계가 GMP 요구사항을 준수하고 URS의 요구사항을 충족함을 입증한다.
4. Annex 1은 청정구역에 대해 어떠한 시험을 요구하는가?
Annex 1은 청정구역 및 청정구역 설비의 적격성평가를 위해, 설계 및 운영과 관련되는 경우 특히 다음과 같은 시험을 요구하고 있다. 즉, ISO 14644-1에 따른 청정도 등급분류, 설치된 필터 시스템의 누설 및 무결성 시험, 풍량 및 풍속 측정, 차압 시험, 기류 방향 및 기류 상태의 시각화, 공기 및 표면의 미생물 오염 평가, 온도, 상대습도, 회복 시험, 그리고 해당되는 경우 격리 누설 시험이 이에 포함된다.
이를 통해 알 수 있듯이, 등급분류는 적격성평가의 일부에 불과하다. 등급분류는 주로 공기 중 입자에 따른 청정도를 평가하는 데 중점을 둔다. 반면 적격성평가는 해당 청정구역이 의도된 GMP 제조공정에 적합함을 보장하기 위해 필요한 기술적 요구사항과 미생물학적 요구사항을 추가적으로 평가한다. 특히 모든 중요 공정변수(Critical Parameters)와 중요 위치(Critical Locations)를 식별하고 이에 대한 적격성평가를 수행하여야 한다.
이를 위한 기술적인 시험방법은 ISO 14644-3에서 규정하고 있다. 이 규격은 등급분류를 지원하고 청정구역의 추가적인 관리 조건을 평가하기 위한 시험방법을 제시하고 있으며, 다양한 기류 방식과 운전 상태를 구분하여 설명하고 있다.
5. 동일한 측정 - 서로 다른 목적
많은 측정은 여러 차례 수행된다. 이에 따라 프로젝트에서는 동일한 측정을 커미셔닝, 등급분류 및 적격성평가에 모두 사용할 수 있는지에 대한 의문이 자주 제기된다. 이에 대한 답은 다음과 같다. 방법론적으로는 가능한 경우가 많지만, 규제적 관점에서는 시험 조건, 허용기준, 문서화 및 데이터 완전성이 적절한 경우에만 가능하다.
측정 항목 | 시운전 | 청정도 등급 분류 | OQ(운전적격성평가) / PQ(성능적격성평가) |
입자 측정 | 예비 기술 점검으로 수행 가능 | ISO 14644-1 또는 Annex 1에 따른 공기 청정도 등급 분류를 위한 핵심 측정 항목 | PQ에서는 실제 공정에 가까운 조건에서 수행: 시스템을 가동한 상태에서, 모의 공정 또는 실제 공정 조건하에, 최대 작업자 수, 자재 이동 및 작업자 개입이 이루어진 상태에서 수행 |
HEPA 필터 무결성 | 설치 상태의 육안 점검 | - | 중앙집중식 OQ/적격성평가 시험. Annex 1에서는 설치된 필터의 누설 및 무결성 시험을 명시적으로 요구함 |
풍량 / 시간 당 공기교환횟수 / 풍속 | HVAC 시스템의 조정 | - | 운전 중 규정된 풍량 및 보호 기류가 달성됨을 입증함 |
차압 | 차압 캐스케이드 조정 | - | 문 개방, 에어록 작동 및 해당되는 경우 생산 조건을 포함한 정의된 운전 조건에서 실내 차압 캐스케이드를 검증함 |
기류 가시화 | 기류 패턴의 기술적 점검 | - | 중요한 GMP 검증 항목으로, 특히 중요 구역의 보호, First Air, 작업자 개입 및 자재 흐름을 확인하기 위해 수행함 |
공기/표면 미생물 측정 | 해당되는 경우, 세척/소독 전 상태를 확인하기 위한 점검으로 수행 | - | GMP 적격성평가의 일부, Annex 1에서는 클린룸 적격성평가의 일부로 미생물 오염 수준을 확인할 것을 요구함 |
온도 / 상대습도 | 기능 및 쾌적성 / 공정 시험 | - | 해당되는 경우, 제품, 공정, 작업자 및 자재에 대해 정의된 환경조건이 유지됨을 검증함 |
회복 시험 | ISO 14644에 따른 클린룸 회복 성능의 인위적 시험 | - | - |
청정 회복 단계 | - | - | ‘운전 중(In operation)’ 상태에서 ‘비가동(At rest)’ 상태까지 입자 수가 감소하는 데 소요되는 시간을 문서화함(지침값: 20분) |
격리 누설 시험 | 격리 또는 배리어 개념에 대한 기술적 누설 시험 | - | 격리 또는 제품/작업자 보호가 요구되는 경우, 적격성평가의 관련 근거를 확보하기 위한 시험 |
6. 성능적격성평가(PQ)가 청정도 등급분류(Classification)를 단순히 반복하는 것이 아닌 이유
성능적격성평가는 청정도 등급분류와는 다른 질문에 답한다. 청정도 등급분류는 "청정구역이 규정된 조건에서 어느 수준의 공기 청정도 등급을 달성하는가?"를 확인한다. 반면, 성능적격성평가는 "해당 청정구역이 특정 제조공정의 일부로서 의도된 기능을 적절하게 수행하는가?"를 확인한다.
따라서 PQ는 청정구역의 실제 사용 목적을 반영하여 수행되어야 한다. 무균 또는 무균조작(Aseptic) 공정의 경우에는 일반적으로 최대 작업 인원, 설치 및 가동 중인 생산설비, 실제 또는 모의 자재 이동, 일상적인 작업 개입, 출입문 및 에어락의 운영, 그리고 HVAC 시스템의 다양한 운전 모드를 반영해야 한다. Annex 1은 '운전 상태(In operation)'를 HVAC 시스템이 정상적으로 가동되고, 설비가 설치되어 정의된 운전 조건에서 운전되며, 최대 작업 인원이 일상적인 작업을 수행하거나 이를 모의 수행하는 상태로 정의하고 있다.
바로 이 점이 단순한 기술적 인수시험과의 차이이다. 클린룸은 기술적으로 적절하게 조정되어 정지 상태(at rest)에서 요구되는 등급으로 분류될 수 있지만, 작업자, 자재 운반, 장비의 움직임 또는 작업자 개입이 이루어지는 실제 사용 환경에서는 취약점이 드러날 수 있다. 성능적격성평가는 이러한 취약점을 클린룸이 GMP 생산용으로 승인되기 전에 확인하기 위한 것이다.
