이번 달에 세계보건기구(WHO)는 인간에 대한 발암 가능성이 있는 니트로사민 오염을 예방하고 통제하기 위한 우수제조관리기준 (GMP)에 대한
의견인 지침 초안을 발표했다.
새로운 GMP 가이드라인은 모든 부형제, 활성 의약품 성분(APIs) 및 완제 의약품 제조업체에 적용된다. 무엇보다도, 이 문서는 니트로사민의
정의, 현재 우려되는 불순물의 정의, 근본 원인 분석 및 위험 평가의 수행 등 여러 가지를 다룬다.
WHO는 기업들에게 생산의 모든 단계에서 통제해야 할 생물학적, 화학적, 물리적 Risk나 위험(harm)을 식별할 것을 권고했다.
가이드라인은 "의약품에 니트로사민이 존재하는 것을 통제하기 위해서는 제조업체가 제품에 니트로사민 불순물이 생기는 근본 원인을 잘 알아야
한다"고 언급했다.
체계적인 Risk 관리 계획을 수립하고 실행해야 한다.
지침에 따르면 "Risk 평가는 종합적이어야 하며, 제품의 용도와 투여 경로뿐만 아니라 시설, 장비, 원자재, 합성 경로, 생산 공정, 화학 물질 간의 상호
작용, 부형제, 용매, API, 포장 구성 요소를 포함하지만 이에 국한되지 않아야 한다."
WHO는 이메일과 온라인 플랫폼을 통해 지침에 대한 의견을 받고 있으며 피드백 제출 마감일은 6월 9일이다.
Global safety concerns, worldwide recalls
WHO는 니트로사민과 그 전구체가 일반적으로 식품 및 가공육, 알코올 음료 및 화장품과 같은 기타 소비자 제품에서 소량 발견된다고
지적했다. 의약품의 권장 섭취 한도 미만으로 존재하는 것은 건강상의 Risk를 초래하지 않지만, 시간이 지남에 따라 한도를 초과하는 불순물에 노출된
사람들은 고통을 받을 수 있다.
Bannimath Gurupadayya 박사 등은 Journal of Pharmaceutical Analysis의 최근 평론에서 "여러 역학 보고서는 식도암, 대장암, 간세포암 및 기타
치명적인 형태의 암 발병 위험에 대한 니트로사민의 영향을 설명했다."라고 썼다.
API와 승인된 제품에서 불순물이 발견되면서 사르탄과 메트포르민을 포함한 의약품의 "갑작스러운 회수"가 촉발되었으며, 오염은 의약품 회수의
주요 원인이다.
Gurupadayya 등은 "의약품에 N-니트로소 화합물, 특히 N-니트로사민이 존재하면 심각한 유전 독성 및 돌연변이 유발 효과가 있기 때문에
전 세계적으로 안전에 대한 우려가 제기되었다"라고 썼다.
미국 식품의약국(FDA)은 지난해 니트로사민 위험 관리에 대한 최종 지침을 발표했다. (RELATED: FDA sets acceptable intake limits for nitrosamines in
drugs, Regulatory Focus 7 August 2023)
Thorough risk assessment
WHO 지침에 따르면 의약품의 Risk 수준은 3가지 요소, 즉 일일 복용량, 약물 복용 기간, 완제품의 니트로사민 불순물 수준에 따라 결정된다. WHO는
현재 다음과 같은 불순물이 우려를 자아내고 있지만 기업들은 새로운 위협에 경각심을 가져야 한다고 말한다.
- N-nitrosodimethylamine (NDMA)
- N-nitrosodiethylamine (NDEA)
- N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA)
- N-nitroso-N-methyl-4 aminobutanoic acid (NMBA)
- 1-methyl-4-nitrosopiperazine (MNP)
- N-nitrosoethylisopropylamine (NEIPA)
- N-nitrosodibutylamine (NDBA)
지침에 따르면 "원자재, 장비 및 유틸리티에는 오염을 초래하거나 니트로사민을 형성하는 다른 원자재, 중간체, 부형제 또는 완제품으로 옮겨질 수
있는 오염 물질이 포함되어 있을 수 있다. 이는 환자에게 해로울 수 있는 불순물이 첨가되어 저품질의 제품을 초래할 수 있다."
WHO 문서에는 다음을 포함하여, 기업이 Risk 평가를 진행하는 동안 스스로 질문해야 할 질문 목록이 많이 제공한다.
- 니트로사민 불순물이 형성될 가능성이 있는가? 그렇다면 형성을 감소/제거하기 위한 제어 방법은 무엇인가?
- 이러한 니트로사민 불순물을 감지하기 쉬운가?
- 니트로사민 불순물이 생성되는 원인은 무엇인가?
- Risk의 성격, 발생 가능성 및 심각도/결과는 무엇인가?
- 공급업체에서 원자재가 오염될 Risk가 없도록 적절한 공급업체 검증이 이루어졌는가?
- 원료 및 출발물질, 부형제가 적절한 순도와 품질을 갖고 있는가?
WHO는 "니트로사민 오염의 Risk를 식별하고 평가하면서 제조업체는 근본 원인 분석을 수행하여 니트로사민의 형성 또는 오염의 가능한 또는 확실한
원인을 파악해야 한다"라고 권고했다.
안타깝게도 기존의 시험으로는 오염물질을 제거하고 감지하는 것이 어려울 수 있다. 지침에는 분석 절차에 대한 개요가 포함되어 있다.
Balancing risks and benefits
문서 끝 부분에서 WHO는 부형제, API 및 전체 패키지를 생산하는 제조업체를 위한 모범 사례에 대한 권장 사항을 제공한다.
WHO는 기업들이 "제품 개발 초기부터" 니트로사민 위험 평가를 실시해야 하며, 그 이후에도 신속하게 대응해야 한다고 권고했다. 그리고 니트로사민
및 잠재적 니트로사민 전구체의 평균값은 원료 및 가공 방법의 차이로 인해 부형제 배치마다 다르다는 점을 알아야 한다.
국가 의약품 규제 기관(NMRA)은 회수가 필요한지 여부를 결정하기 위해 한도를 초과하는 니트로사민 수준을 가진 제품의 유익성 및 Risk를
평가하면서 문제를 검토한다.
WHO는 "회수를 고려할 때 NMRA는 제품을 더 이상 사용할 수 없게 되면 환자에게 미치는 영향의 균형을 맞춰야 한다"며 "이는 자체 시장에서 대체
제품 또는 치료의 가용성을 결정하고 중단하거나 다른 치료로 전환하는 것의 임상적 영향을 포함해야 한다."라고 말한다.
