새로운 Annex 1의 시행과 ISO 14644 클린룸 표준 제품군에 대한 참조를 통해 클린룸 및 HVAC 시스템의 GMP 준수 운영을 설계하고 입증하기 위한 포괄적인 지침이 마련되었다.
그러나 이러한 가이드라인은 종종 ‘회복 시간(Recovery time)’과 ‘정리 기간(Clean-up period)’에 대한 실질적인 질문으로 이어진다.
1.이 요건들은 별개의 요건인가, 아니면 동일한 요건인가?
2.무균 제품에만 적용되는가, 아니면 비무균 의약품에도 적용되는가?
3.이러한 측정은 ‘작업 시(In Operation)’에 해야 하는가, 아니면 클린룸이 ‘비 작업시(At Rest)’일 때 해야 하는가?
이 질문들에 대한 답변을 제공하고 이해를 돕기 위해 그래픽 일러스트와 비교 도표를 제시한다.
Historical context
몇가지 배경 정보를 통해 볼 때, 정리 기간은 Annex 1에서 항상 중요한 고려사항이었다.
2008년 버전의 Annex 1 주석: "표에 제시된 '비 작업시(at rest)'의 입자 한계는 작업 완료 후 무인 상태에서 15-20분(참고 값)의 짧은 '정리(clean up)' 기간이 지난 후 달성되어야 한다."
2003년 버전의 Annex 1 주석: "표에 제시된 '비 작업 시(at rest)'의 입자 조건은 작업 완료 후 무인 상태에서 15-20분(참고 값)의 짧은 '정리(clean up)' 기간이 지난 후 달성되어야 한다. 제품 또는 개방된 용기가 환경에 노출될 때, 표에 제시된 '작업 시(in operation)' 상태의 입자 조건은 제품 주위의 영역에서 유지되어야 한다. 충전(filling) 과정 중에는 제품 자체에서 입자나 방울이 생성될 수 있기 때문에, 충 작업 지점에서 입자 기준에 대한 적합성을 항상 입증할 수는 없다는 것은 인정된다."
Clean-up period as per Annex 1 from August 2023
2023년 8월의 새로운 Annex 1에서 정리 기간(Clean-up period)은 다음과 같이 정의된다: 조항 4.29 주석 (iii): "위의 표 1에서 제시된 '비 작업 시(at rest)'의 총 입자 한계는 작업 완료 및 라인 정리/청소 활동 후 '정리(clean up)' 기간을 거쳐 달성되어야 한다."
"정리 기간" (권장 값 20분 이하)은 클린룸의 적격성 평가가 이뤄지는 동안 결정되어야 하고, 문서화 되어야 하며, 운영 중 장애가 발생했을 경우에 인증 된 청결 상태로 복원하는 과정에서 준수되어야 한다.
정확히 말하면, 정리 기간은 작업 상태(즉, '작업 시(In Operation)')에서 시작하여 '비 작업 시(At Rest)'에 측정된다. 즉, 사람들이 방을 떠난 후 공기 중 입자 농도 수준이 클린룸을 청정 상태로 되돌리는 데 걸리는 시간을 의미한다.
회복 시간은 ISO 14644의 요구 사항이다. 회복 시험은 클린룸이 부유입자 공급원에 짧은 시간 노출된 후, 제한된 시간 내에 지정된 청정도 등급으로 회복될 수 있는지를 평가하기 위해 수행된다.
ISO 14644-3에 따르면, 초기 입자 농도 감소의 필요 정도는 다음과 같이 명시되어있다.:
• 1:100 (ISO 7 비 작업 시, 즉, 작업 시 Grade B 또는 비 작업 시Grade C) 또는
• 1:10 (ISO 8, 즉, 비 작업 시 Grade D)
초기 입자 농도는 목표 수준보다 10배 또는 100배 이상 높아야 하며, 목표 수준은 ‘비 작업 시’ 조건에서 ISO 14644-1에 의해 정의된 수준, 또는 합의된 대체 청정도 수준일 수 있다.
예를 들어, 100:1 회복 시험 방법은 에어로졸 입자가 목표 수준보다100배 높은 상태일 때 클린룸이 목표 청결 수준으로 돌아오는 데 필요한 시간을 측정한다.
이것의 목표는 시험 자체로 인한 오염을 최소화하면서 회복 시험을 수행하는 것이다.
목표 청결도는 가능한 한 낮게 설정하는 것이 좋으며, 입자 기준선보다 높되 입자 기준선의 1.5배를 넘지 않는 것이 이상적이다.
이 접근 방식은 지나치게 높은 입자 농도로 클린룸을 오염시키지 않으면서도 회복 시험을 수행할 수 있게 한다.
Figure 1: Distinguishing Recovery Time Ratios for Class B, C, and D
그림 1: 클래스 B, C 및 D의 회복 시간 비율 구분
회복 시험은 항상 입자가 유입된 후, 사람이 없는 상태에서 수행된다.
회복 시험은 부작용이나 사고, 또는 계획된 유지보수 이후 클린룸의 HVAC시스템이 얼마나 효과적으로 회복하여 목표 수준으로 신속하게 돌아갈 수 있는지를 측정하는 것이다.
회복 시간은 또한 에어락 (PALs 및 MALs)의 최적 도어 인터록 시간에 대한 정보를 제공한다.
회복 시간 시험은 생산실 뿐만 아니라 난류 희석 흐름 즉, 단방향이 아닌 공기 흐름이 있는 모든 공간에 권장된다.
그러나 단방향 기류실(저난류 변위 흐름)에는 권장되지 않으며, 대신 풍속 시험을 사용하는 것이 권장된다.
각 회사는 이를 자체적으로 정의해야 하며, 특정 회복 시간에 대한 규범적 요구 사항은 없다. 이 때 회복 시간 또한 “20분 이내”와 같이 동일해야 한다고 가정하기 때문에 종종 혼란이 발생한다.
Comparative Graph and Table
아래의 그래프와 비교 표는 유사하지만 매우 다른 두 시험 간의 미묘한 차이점과 뉘앙스를 자세히 설명하는 데 도움이 된다.
그래프 1: 회복 시험과 정리 기간의 차이를 그래픽으로 표현
Clean-up period - purpose and procedure
이 시험의 목적은 새로운 또는 수정된 클린룸(Grade B, C 및 D)의 “정리(clean-up)” 기간을 결정하는 것이다.
정리 시험은 클린룸이 자체 세척이 가능한지 확인하며, 이는 클린룸이 “작업 시(in operation)” 또는 “모의 작업(simulated operation)” 활동 후(사람들이 방을 떠난 후) 일정 시간 내에 총 입자 농도를 “비 작업 시(at rest)” 수준으로 재설정할 수 있는지를 점검한다 (권장 값은 20분 미만).
에어로졸 입자, 그리고 불필요한 오염 및 잔류물 유입 위험이 너무 크다고 판단되는 경우에는 정기적인 재-적격성평가 활동 중에 회복 시험을 정리 시험으로 대체할 것을 권장한다.
이 시험은 “작업 시(in operation)” 상태에서 시작하여, 안정적인 “비 작업 시(at rest)”에 도달하면 완료되는 “혼합형” 시험이다.
이 시험은 클린룸의 능동적이고 충분한 플러싱을 유지하기 위해 지속적인 클린룸 분류 준수를 보여준다. 이 시험 절차는 일상적인 모니터링에도 적용할 수 있다.
Clean-up test procedure:
1. 샘플링 포인트의 식별 및 위치를 결정한다. (예: 기류 시각화 연구를 통해 확인하거나, 리스크 평가에 기반한 프로세스의 이해를 통해 최악 조건을 판단하거나, 회복 시간 시험에서 정의된 동일한 위치를 사용한다.)
2."작업 시" 또는 "모의 작업" 상태에서 ≥ 0.5µm 및 ≥ 5.0µm 입자의 기준 농도를 측정하고, 공정이 중단되거나 작업자가 클린룸을 떠난 후에도 측정 장비를 계속 작동시킨다.
3."비 작업 시”의 정상 기준값이 다시 설정될 때까지 매 분의 데이터를 그래프로 작성한다.
4.정리 기간은 작업 활동이 중지되고 작업자가 클린룸을 떠나는 "작업 시" 상태에서 안정적인 "비 작업 시" 수준에 도달할 때까지의 시간이다.
Application to non-sterile products:
새로운 Annex 1은 주로 무균 의약품 생산에 적용되지만, 비무균 제품의 생산에서도 점점 더 많이 참조되고 있다.
특히 제품 자체가 미세 입자인 고형 제형의 생산에서 민감하다.
이때의 위험요인은 제품 변경 시 교차 오염을 방지하는 것이며, 이는 제조 장비와 모든 클린룸의 표면이 새로운 제품을 생산하기 전에 정리 되어야 함을 의미한다.
HVAC 시스템이 다시 “청정”(비 작업 시) 상태로 돌아가는 데 필요한 시간을 아는 것이 중요하다. 정리 기간은 공기 중 입자의 청정도 등급인 ISO 7 및 ISO 8과 연관된 등급 B, C, D에 대해 결정되며 A등급에는 해당되지 않는다.
세척 밸리데이션 외에도 제품 교체 후 정리 기간을 준수하는 것은 GMP 조사관의 “교차 오염을 어떻게 방지합니까?”라는 질문에 대한 답변의 일부가 된다. 이때, 위험 분석(QRM)을 기반으로 한 CCS(오염 관리 전략)을 설명하게 된다.
또한, 비무균 의약품의 HVAC에 대한 GMP 부속 지침에는 다음과 같이 명시되어 있다.
“8.2.16 정리 또는 회복 시간은 일반적으로 한 상태에서 다른 상태로 ’정리’ 하는 데 걸리는 시간과 관련이 있으며, 예를 들어 청정 구역의 ‘비 작업 시’ 상태와 ‘작업 시’ 상태 사이의 관계를 정리 시험의 기준으로 사용할 수도 있다. 따라서 정리 기간은 ‘작업 시’ 상황에서 ’비 작업 시’의 상태로 변경 하는 데 걸리는 시간으로 표현할 수 있다.
이는 비무균 생산의 경우에도 두가지 시험의 중요성을 강조하는 것이다.
Conclusion
정리 기간과 회복 시간은 모두 CCS(오염 관리 전략)의 효과를 입증하는 데 중요하지만, 서로 다른 용도로 사용되며 측정 방식도 다르다.
또한 중요한 차이점이 있는데, 회복 시간 시험은 ISO등급에 적용되므로 GMP와 관련이 없는 상황에서도 사용된다는 것이다.
이와 대조적으로, 정리 기간 시험은 오직 GMP심사분류의 맥락에서만 사용된다. 규제 요건을 준수하고 제품 품질을 유지하려면 두 개념과 관련된 미묘한 차이를 이해하는 것이 필수적이다.
두 측정은 완전히 다르기 때문에 초기의 적격성 평가(initial Qualification)에서 정리 기간과 회복 시간 모두를 측정해야 한다.
