Risk 평가(Risk assessment)는 제조 공정에서 핵심적인 요소이다. Dec Group의 Gabriela Mikhaiel이 작업자의 건강과 제품 품질을 보증하는 주요 방법에 대해 논의한다.
특히 의약품 생산에서 Risk 평가(assessment)의 목적은 잠재적 위험 요소(hazards), 발생 가능성 및 작업자에게 미칠 수 있는 위험(harm)의 크기를 사전에 식별하는 것이다. 이러한 Risk를 이해함으로써 제조업체는 적절한 통제 조치를 시행하여 그 영향을 예방하거나 최소화할 수 있다.
법에 따르면, 고용주는 유해 성분 노출과 관련된 Risk를 평가하고 관리할 책임이 있다. 예를 들어, 2017년부터 2022년까지, OSH Framework Directive 89/391/EEC의 일부인 Directive 2004/37/EC는 다양한 발암 물질에 대한 더 엄격한 기준을 도입하고, 발암 물질 및 돌연변이 유발 물질뿐만 아니라 생식독성물질까지 적용 범위를 확대한 4가지 개정안을 제정했다.
“공정 단계/장비 간의 연결과 같은 영역은 상당한 Risk를 초래할 수 있다”
또한 개인 보호 장비(Personal Protective Equipment, PPE)와 달리, 기술 발전에 적응하고 엔지니어링 솔루션을 구현하는 것도 Framework Directive의 또다른 확립된 원칙이다.
평가(Assessment)는 주기적으로 수행되어야 하며 요청 시 관련 데이터를 규제 당국에 제공해야 한다. 작업자가 위험(harm)에 노출되는 것을 방지하고 폐쇄형(closed) 기술 장비 시스템을 사용하기 위한 노력이 이루어져야 한다.
Key considerations for an effective containment strategy 효과적인 봉쇄 전략을 위한 주요 고려사항
효과적인 봉쇄 전략(Containment strategy)을 구현하려면 몇 가지 중요한 요소를 고려해야 한다. 첫 번째 단계는 제품을 적절한 직업적 노출 밴드(Occupational exposure band, OEB) 내에 분류하는 것이다.
이를 통해 제품 취급과 관련된 Risk를 명확하게 이해하고 필요한 필수 예방 조치를 설정할 수 있다(Figure 1).
직업적 노출 한계(Occupational exposure limit, OEL)를 결정하는 것은 안전 취급 기준을 설정할 때 필수적이다. 이 한계는 작업자가 부작용 없이 특정 시간에 노출될 수 있는 물질의 최대 농도를 나타낸다.
“공정에 따라, 음압 또는 양압에서 작동되는 아이솔레이터는 작업자를 보호하고 성분(ingredients)의 무균성을 보장한다."
봉쇄 전략을 정의할 때 제품의 양(quantity)도 중요한 역할을 한다. 대량을 취급하기 위해서는 추가적인 안전 조치와 특수 장비가 필요할 수 있다.
제품이 공기 중에서 부유할 가능성(the airborne potential)을 이해하는 것도 또 다른 중요한 고려 사항이다. 특정 물질은 정지한 상태인지 또는 이동 상태인지 및/또는 분산되는 경향이 높은지 등의 상태에 따라 달라질 수 있어 봉쇄가 더욱 어려워진다. 이러한 경우 흡입으로 인한 Risk를 방지하기 위해 배출 시스템(extraction system), 아이솔레이터 및 밀봉 용기를 사용하는 것이 전략에 포함될 수 있다.
온도, 물리적 성질(액체, 분말, 증기) 및 상대 습도(RH)와 같은 요인들도 평가해야 한다. 특정 물질은 특정 조건 하에서 다르게 반응하여 휘발성을 높일 수 있다. 작업장에서 이러한 수준을 조절함으로써 제품의 안정성을 유지하고 잠재적 위험 요소(hazards)를 줄일 수 있다.
또한, 제품 특성은 봉쇄 전략을 정의하는 또 다른 핵심 요소이다. 일부 물질은 접촉 시 피부 자극이나 알레르기 반응을 일으킬 수 있다. 이러한 민감도를 식별하는 것도 작업자를 적절하게 보호하는 데 필수적이다.
Choosing the right solution 적합한 솔루션 선택
분진이 발생하는 제품이나 고활성 성분을 이송하는 경우, 적절한 봉쇄 솔루션을 찾아 사용하는 것도 중요하다.
성분의 부적절한 처리는 제품 품질과 작업자 안전을 모두 위태롭게 할 수 있는 중대한 오염 Risk를 야기할 수 있다. 화학 및 의약품 제조 작업에서 특히 봉쇄 실패에 취약한 작업 중 하나는 물질의 이동이다.
공정 단계/장비 사이의 연결과 같은 영역은 유해 물질이 주변 환경으로 방출되거나 제품 오염과 관련하여 중대한 위험을 초래할 수 있다.
“새로운 2단계 아이솔레이션 및 취급 개념이 최근 설계 및 구현되었다.”
일반적인 이송 솔루션은 에어락(airlocks), 신속 이송 기술(rapid transfer port technology)(물품을 서로 다른 봉쇄 시스템 간 밀폐를 유지하면서 신속하게 이송할 수 있음) 및 분리형 밸브(split valves)가 포함된다.
각 솔루션은 제품 특성과 이송되는 양과 같은 요소를 기반으로 적합성을 평가해야 한다.
예를 들어, 분리형 밸브는 특히 고도로 미세화된 경우에는 밸브 표면을 제품 오염으로부터 보호하는 것이 매우 어렵기 때문에 화학적 증감제(chemical sensitisers)와 함께 사용하기에 적합하지 않다. (Figure 2).
또 다른 접근 방식으로는 공기식 컨베이어(pneumatic conveyor)를 사용한 직접 이송이 있다. 그러나, 일반적인 진공 컨베이어에는 청소, 유지 관리 및 필터 교체 측면에서 제약이 있을 수 있다는 점에 주목할 필요가 있다.
Improving efficiency and safety in solids transfer
봉쇄, 안전 및 생산성을 극대화하기 위한 궁극적인 해결책은 PTS 분말 이송 시스템(Powder Transfer System)을 사용하여 생산 장비를 통합하는 것이다(Figure 3).
이 기술은 고활성의 무균 제품을 취급하도록 특별히 설계되었다. 탁월한 여과 능력 덕분에 그 자리에서 세척 및 멸균될 수 있다. 혁신적인 필터 개념을 통해 완전 진공 상태에서 밀도가 높은 분말 이송이 가능하다.
분말은 매우 낮은 속도(1~3m/s)에서 고농도(>100kg powder/kg air)로 이송되므로 정전기 전하가 최소화되고 분리 또는 입자 손상이 발생하지 않는다.
Mitigating exposure risks: process containment
관련된 노출 Risk수준에 따라 제품을 안전하게 취급하기 위해 다양한 봉쇄 전략을 사용할 수 있다.
덜 위험한 분말을 칭량하고 배분할 때(OEB 2-3), 공기 흐름 제어, 추출 및 방출된 입자의 여과를 제공하는 다운플로우(하강기류) 부스가 작업자의 호흡 영역 및 주변 영역으로 미립자가 유입되는 것을 방지하기 위한 적절한 솔루션이 될 수 있다(Figure 4).
HPAPI(highly potent active pharmaceutical ingredients)을 사용하여 작업하려면 필수 CPT(봉쇄 성능 목표)를 달성하고 잠재적인 노출 Risk로부터 작업자를 보호하기 위한 엄격한 통제 조치가 필요하다.
이러한 성분들은 전문적인 취급 기술, 특히 설계된 장비와 지정된 시설을 필요로 한다. 아이솔레이터 또는 글로브박스 기술(Figure 5)과 같은 봉쇄 전략을 구현하면 이러한 물질들이 안전하게 보관, 혼합, 밀링, 분배 및 중간체 또는 최종 포장으로 옮겨질 수 있는 전용 영역이 제공된다.
공정에 따라 음압 또는 양압에서 작동되는 아이솔레이터는 작업자를 보호하고 성분의 순도와 무균성을 보장한다.
Ensuring safe handling, GMP compliance and effectiveness
다음 사례는 다양한 공정 시스템을 효과적으로 사용하여 전체 공정에서 최대 봉쇄를 달성하는 봉쇄 전략을 보여준다(Figure 6).
최근 갑상선호르몬 생산시설 프로젝트를 위해 새로운 2단계 격리 및 취급 개념이 설계 및 구현되었다. 이 구조는 폐쇄형 제품 취급을 보장하며 <400ng/m3의 낮은 OEL을 달성한다.
아이솔레이터는 인접한 공정실에서 트레이를 받는 컨디셔닝 챔버로 구성되며, 이는 트레이 오프로딩 및 밀링 챔버에 연결된다.
트레이 배출, 밀링 및 균질화: 밀링 및 혼합 단계에는 배출 호퍼에서 제품을 수집한 다음 콘 밀로 공급하는 작업이 포함된다. 밀링 후 제품은 균질화 공정으로 옮겨져 2~10g의 샘플이 수집된다.
PTS Batchmixer는 도구를 회전시키지 않고 작동하므로 입자 손상을 방지하는 부드러운 균질화가 가능하다. 블렌더는 제품을 50L 공급 호퍼로 배출하는 팩오프 아이솔레이터 챔버 바로 위에 장착된다.
팩 오프 프로세스: 팩 오프 아이솔레이터는 두 개의 챔버로 구성된 시스템이다. 상부 챔버에는 하부 챔버로 직접 배출하기 위해 측면으로 이동할 수 있는 통합 무게 저울이 있다.
상부 챔버에서 API는 병에 채워지고 이송 챔버로 옮겨지기 전에 랙에 보관된다. 하부 챔버에서는 Ezi-Dock 봉쇄 밸브 시스템을 사용하여 API를 백(bag)으로 직접 배출할 수 있다.
이송 챔버는 배치(Batch)를 시작하기 전에 빈 용기를 아이솔레이터로 옮기고 높은 봉쇄를 보장하기 위해 RTP 연속 라이너 시스템을 사용하여 채워진 용기를 챔버 밖으로 옮기는 데 사용된다.
2단계 반응기 충전, 필터-건조기 배출: 공정의 두 번째 단계에서는 이전에 채워진 Ezi-Dock 백의 제품을 반응기에 충전하고 필터-건조기 배출을 수행한다.
“통합 프로그래밍 가능 로직 컨트롤러 시스템은 아이솔레이터와 전체 공정 시스템을 모두 감독한다.”
여과, 결정화, 세척 및 건조 후 물질은 분쇄되기 전에 필터-건조기 배출 아이솔레이터로 옮겨지고 다시 혼합 공정으로 옮겨진다.
이 두 번째 단계에서 PTS Batchmixer는 평형 목적(가습)을 위해 아이솔레이터 컨디셔닝 챔버에 다시 도입될 트레이에 제품을 전달하도록 설정된다.
그런 다음 제품은 블렌더에서 균질화하고 샘플을 수집한다. 마지막으로, 제품은 1kg 용기에 정확하게 투입된다. PTS 분말 이송 시스템은 반응기 충전에 사용되어 폭발 위험을 방지하고 건식 및 습식 분말 모두의 효과적인 이송 및 투여를 보장한다.
통합 프로그래밍 가능 로직 컨트롤러(PLC) 시스템은 CIP(Clean-in-place) 작업을 위해 설계된 플랜트를 작동하기 위해 아이솔레이터와 전체 프로세스 시스템을 모두 감독한다.
결론적으로, 종합적인 봉쇄 전략을 수립하는 데는 다각적인 접근 방식이 필요하다. 안전한 작업 환경을 보장하기 위해서는 제품의 분류, OEL 설정, 용량 및 취급 요건(공기 중 부유 가능성) 고려, 제품 특성 평가 모두 중요한 요소이다.
기술의 상당한 발전에도 불구하고 특정 요구 사항을 충족하는 가장 적합한 개념을 선택하고 설계하는 것은 여전히 어려운 일이다.
“모든 변수를 평가하고 각 상황에 맞는 최적의 솔루션을 제안할 수 있는 전문가의 조언을 구하는 것이 현명하다.”
최종 평가를 위해서는 각 기술의 장점과 단점뿐만 아니라 제품에 대한 철저한 이해가 필요하다. 모든 파라미터를 평가하고 각 상황에 맞는 최적의 솔루션을 제안할 수 있는 전문가의 조언을 구하는 것이 현명하다.